Résumé des caractéristiques du médicament - Exlip

Chez l'adulte uniquement

Hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie isolée ou combinée (dyslipidémies de type IIa, IIb, IV de même que les dyslipidémies de types III et V bien que peu de patients aient été traités lors d'essais cliniques) des patients ne répondant pas à un régime adapté et à d'autres mesures thérapeutiques non médicamenteuses (par ex. perte de poids ou augmentation de l'activité physique), en particulier lorsqu'il existe des facteurs de risque associés.

Le traitement des hyperlipoprotéinémies secondaires est indiqué lorsque l'hyperlipoprotéinémie persiste même en cas de traitement efficace d'une maladie sous-jacente (par ex. dyslipidémie chez le diabétique).

La poursuite du régime approprié commencé avant le traitement est toujours indispensable.

A l'heure actuelle, on ne dispose pas d'essais contrôlés à long terme démontrant l'efficacité du fénofibrate dans la prévention primaire ou secondaire des complications de l'athérosclérose.

Le fénofibrate peut abaisser la cholestérolémie de 20 à 25% et la triglycéridémie de 40 à 50%.

La réduction de la cholestérolémie est due à l'abaissement des fractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL). Elle améliore la répartition du cholestérol plasmatique en réduisant le rapport cholestérol total/cholestérol HDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes.

La relation entre hypercholestérolémie et athérosclérose est établie, de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien. Des taux bas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des taux élevés de triglycérides sont associés à une augmentation du risque vasculaire, mais l'on ne peut affirmer que cette relation soit indépendante.

De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processus d'athérogenèse mais aussi de thrombogenèse.

Les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent subir sous traitement prolongé efficace (réduction importante de la cholestérolémie) une régression importante, voire une disparition totale.

Un effet uricosurique a été démontré chez les patients hyperlipidémiques entraînant une diminution moyenne de l'uricémie de l'ordre de 25%.

Sous fénofibrate, l'augmentation des apoprotéines A1 et la diminution des apoprotéines B améliorent le rapport apo. A1/apo. B, qui peut être considéré comme un marqueur du risque athérogène.

Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal, puis chez l'homme au cours d'une étude clinique. Il se manifeste par une diminution de l'agrégation à l'ADP, à l'acide arachidonique et à l'épinéphrine.

Par activation du Péroxysome Proliferator Activated Receptor de type α (PPAR α), le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma des particules riches en triglycérides en activant la lipoprotéine lipase et en diminuant la production d'apoprotéine C III.

Le produit inchangé n'est pas retrouvé au niveau plasmatique. Le métabolite majeur plasmatique est l'acide fénofibrique qui est un métabolite actif.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 5 heures après l'ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est de l'ordre de 15 µg/ml pour une posologie de 200 mg de cette formulation de fénofibrate. Chez le même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu.

L'absorption du fénofibrate est augmentée lorsqu'il est pris avec de la nourriture.

L'acide fénofibrique est fortement lié (> 99%) à l'albumine plasmatique et peut déplacer les anticoagulants oraux des sites de fixation protéiques et potentialiser leur effet anticoagulant .

La demi-vie plasmatique d'élimination de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire: la quasi totalité du produit est éliminé en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué.

Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, indiquent l'absence d'accumulation du médicament.

L'acide fénofibrique n'est pas éliminé au cours de l'hémodialyse.

Musculaires: comme avec les autres hypolipidémiants, des cas fréquents d'atteintes musculaires (myalgies diffuses, myosite, crampes et faiblesses musculaires) ainsi que des cas exceptionnels de rhabdomyolyse ont été rapportés. Ils sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement .

Gastro-intestinaux: des cas fréquents de troubles digestifs, gastriques ou intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulence) d'intensité modérée ont été reportés.

Peau: des réactions cutanées telles que éruptions, prurit, urticaire ont été fréquemment reportées. Très rarement, même après plusieurs mois d'utilisation sans complication, des cas de photosensibilité cutanée peuvent apparaître avec érythème, vésicules ou formation de papules sur des parties de la peau exposées aux rayons solaires ou à une source artificielle de lumière UV.

Hépatiques: des augmentations modérées des transaminases sériques ont été fréquemment reportées . Des épisodes d'hépatite ont été très rarement reportés. Si des symptômes indicatifs d'hépatite (par ex: ictère, prurit) apparaissent, il faut vérifier les paramètres hépatiques et interrompre le traitement par fénofibrate si nécessaire .

Dans de rares cas, les effets suivants ont été reportés: calculs biliaires (sans que la cause à effet soit établie), asthénie sexuelle, alopécie, céphalées et sensations vertigineuses.

Une augmentation généralement légère de la créatinémie et de l'urémie, ainsi qu'une diminution légère de l'hémoglobine et des leucocytes peuvent être observées.

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes:

insuffisance hépatique,

insuffisance rénale sévère, réactions connues de phototoxicité ou de photo-allergie pendant un traitement par le fénofibrate ou une substance de structure apparentée et en particulier le kétoprofène,

en association avec un autre fibrate ,

hypersensibilité au fénofibrate ou aux excipients de ce médicament,

chez l'enfant.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte. Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes.

Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle . Le risque potentiel chez l'homme reste inconnu. De ce fait, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Allaitement

On ne sait pas si le fénofibrate et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut pas être exclu.

Par conséquent, le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Des effets réversibles sur la fertilité ont été observés chez l'animal . Aucune donnée clinique concernant la fertilité n'est disponible sur l'utilisation du fénofibrate.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctives devront être mis en place. Le fénofibrate n'est pas hémodialysable.

+ Rosuvastatine à la dose de 40 mg

Risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse. Cette association est contre-indiquée .

+ Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et autres fibrates

Le risque d'une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrate est utilisé en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou avec d'autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire .

+ Ezétimibe

Risque de lithiase biliaire par augmentation de l'excrétion biliaire du cholestérol.

+ Anticoagulants oraux

Le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut majorer le risque de saignements.

Il est recommandé de réduire d'un tiers la posologie des anticoagulants au début du traitement et si nécessaire de réajuster progressivement la dose en fonction de l'INR (International Normalised Ratio).

+ Ciclosporine

Des cas sévères mais réversibles d'atteinte de la fonction rénale ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivement surveillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbations importantes des paramètres biologiques.

+ Glitazones

Des cas de réduction paradoxale et réversible de HDL-cholestérol ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de glitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux de HDL-cholestérol si ces deux médicaments sont associés, et d'arrêter un des deux traitements si le taux de HDL-cholestérol est trop bas.

+ Enzymes cytochrome P450

Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que le fénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450 ; par contre, ce sont de faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles à modérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.

Les patients auxquels sont co-administrés du fénofibrate et des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2C19, CYP2A6, et surtout par le CYP2C9 doivent être soigneusement surveillés et, si nécessaire, il est recommandé d'adapter la posologie de ces médicaments.