Инструкция по применению - Галвус Мет

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):

при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином; у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов; в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии; в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии; в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.

Комбинированный пероральный гипогликемический препарат. В состав препарата Галвус Мет входят два гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4, и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин - представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4), разрушающую глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так, у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.

Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA_1с) и глюкозы крови натощак.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.

Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме.

Вилдаглиптин+ метформин

При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500-3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза/сут в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя HbA_1с) и увеличение доли пациентов, у которых снижение показателя HbA_1с составило не менее 0.6-0.7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).

У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического АД у пациентов с артериальной гипертензией.

При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA_1с и массы тела в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.

При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) совместно/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза 41 ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA_1с статистически значимо снижался - на 0.72% (начальный показатель - в среднем 8.8%). Частота гипогликемии в группе, получавшей лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо.

При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) совместно с метформином (≥1500 мг) в комбинации с глимепиридом (≥4 мг/сут) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA_1с статистически значимо снизился - на 0.76% (со среднего уровня - 8.8%).

Вилдаглиптин+метформин

В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и С_mах в плазме крови препарата Галвус Мет в трех разных дозировках (50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг и 50 мг+1000 мг) и вилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет. Значения С_mах и AUC метформина в составе препарата Галвус Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения максимальной концентрации (Т_mах, от 2 до 4 ч). Подобное изменение С_mах и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

Вилдаглиптин

Всасывание

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его С_mах достигается через 1.75 ч после приема.

При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_mах на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. С_mах и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение

Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения (V_ss) составляет 71 л.

Метаболизм

Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.

В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома P450. По данным исследований in vitro вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома CYP450.

Выведение

После приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении у здоровых добровольцев средний период полувыведения (Т_1/2) достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч, соответственно. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Линейность

Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. C_max и AUC вилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол. У пациентов женского и мужского пола различного возраста и с различным индексом массы тела (ИМТ) не отмечено изменений фармакокинетики вилдаглиптина. Степень ингибирования активности ДПП-4 вилдаглиптином не меняется в зависимости от пола.

Ожирение. Не отмечено влияния ИМП на фармакокинетические параметры вилдаглиптина. Степень ингибирования активности ДПП-4 вилдаглиптином не меняется в зависимости от величины ИМТ.

Этническая принадлежность. Этническая принадлежность не влияет на фармакокинетику вилдаглиптина.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (6-10 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема вилдаглиптина внутрь в дозе 100 мг отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8% и 20% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (12 баллов по шкале Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина (увеличение или уменьшение), в среднем до 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раз, а метаболита BQS867 - в 1.4, 2.7, и 7.3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3-4 ч через 4 ч после однократного приема препарата).

Применение у пациентов в возрасте ≥65 лет. Максимальное увеличение биодоступности на 32% (увеличение C_max на 18%), отмеченное у пациентов старше 70 лет без соматической патологии при приеме вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут, не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Применение у пациентов в возрасте младше 18 лет. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Метформин

Всасывание

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. С_mах достигается через 2.5 ч после приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы.

Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение С_mах примерно на 40%, AUC на 25% и увеличение Т_mах на 35 мин.

Клиническое значение данных фактов не установлено.

Распределение

При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся V_d метформина составляет 654±358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований С_mах метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).

Метаболизм

При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам, он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Выведение

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3.5 раза превышает клиренс креатинина (КК), основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом Т_1/2 из крови составляет около 6.2 ч. Т_1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол. У пациентов мужского и женского пола с СД 2 типа не отмечено значимых различий фармакокинетических параметров метформина. Аналогичным образом в клинических исследованиях не отмечено изменения гипогликемического эффекта метформина у мужчин и женщин с СД 2 типа.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т_1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

Применение у пациентов в возрасте ≥65 лет. По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т_1/2 и С_mах по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у больных старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение препарата Галвус Мет возможно только при нормальном КК.

Применение у пациентов в возрасте младше 18 лет. Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Применение у пациентов различной этнической принадлежности. Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.

Представленные ниже данные относятся к применению вилдаглиптина и метформина в монотерапии и в комбинации.

На фоне терапии вилдаглиптином редко отмечались нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения и отклонения показателей функции печени от нормы разрешались самостоятельно без осложнений после прекращения терапии препаратом. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 или 2 раза/сут частота повышения активности печеночных ферментов АЛТ или АСТ в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) составляла 0.2% или 0.3% соответственно (по сравнению с 0.2% в контрольной группе). Повышение активности печеночных ферментов в большинстве случаев было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

Для оценки частоты развития нежелательных явлений (НЯ) использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Нежелательные реакции, возможно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптина и метформина отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2%) представлены ниже.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0.4%).

Частота НЯ со стороны ЖКТ на фоне комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином составляла 12.9%. При применении метформина подобные НЯ отмечались у 18.1% пациентов.

В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, нарушения со стороны ЖКТ отмечались с частотой 10-15%, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, - с частотой 18%.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в монотерапии.

Изучение применения комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве стартовой терапии при СД 2 типа не выявило рисков и дополнительных данных по безопасности применения.

При применении вилдаглиптина одновременно с инсулином

В контролируемых клинических исследованиях при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином в сочетании с метформином или без него, частота отмены терапии в связи с развитием побочных реакций составила 0.3% в группе вилдаглиптина, при этом в группе плацебо случаев отмены терапии не было.

Частота гипогликемии была сопоставимой в обеих группах (14% в группе вилдаглиптина и 16.4% в группе плацебо). В группе вилдаглиптина отмечены случаи гипогликемии тяжелой степени у 2 пациентов, в группе плацебо - у 6 пациентов.

На момент завершения исследования вилдаглиптин не оказывал влияния на среднюю массу тела (масса тела увеличена на +0.6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, в группе плацебо изменений не отмечено).

НЯ у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без него), представлены ниже.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - диарея, метеоризм.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - озноб.

При применении вилдаглиптина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины

Случаев отмены препарата, связанных с развитием НЯ в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечено не было. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота НЯ составила 0.6%.

Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5.1% в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1.9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод гипогликемии тяжелой степени.

На момент завершения исследования значимого влияния на массу тела выявлено не было (+0.6 кг в группе вилдаглиптина и -0.1 кг в группе плацебо).

НЯ у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 1 или 2 раза/сут в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, представлены ниже (с метформином или без него).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - назофарингит.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, тремор, астения.

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз.

При применении вилдаглиптина в монотерапии

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Со стороны сосудов: нечасто - периферические отеки.

При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином не отмечалось клинически значимого повышения частоты вышеуказанных НЯ, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.

На фоне монотерапии вилдаглиптином или метформином частота развития гипогликемии составляла 0.4% (нечасто).

Монотерапия вилдаглиптином и комбинированное лечение вилдаглиптин+метформин не оказывали влияния на массу тела пациентов.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в монотерапии.

Пострегистрационные исследования

В пострегистрационном периоде при применении препарата Галвус Мет выявлены следующие НЯ (поскольку данные сообщаются в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту их развития не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна): панкреатит, гепатит (обратим при прекращении терапии), повышение активности печеночных ферментов, миалгия, крапивница, буллезное и эксфолиативное поражения кожи, включая буллезный пемфигоид, артралгия, в редких случаях выраженная.

При применении метформина в монотерапии

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; очень редко - лактацидоз.

Со стороны ЖКТ: очень часто - метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - дисгевзия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции (в частности, эритема, зуд, крапивница).

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - уменьшение всасывания витамина B₁₂, изменение показателей функции печени.

Уменьшение всасывания витамина B₁₂ и снижение его концентрации в сыворотке крови на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших препарат в течение длительного времени, и, как правило, не представляло клинического значения. Следует учитывать возможность уменьшения всасывания витамина B₁₂ у пациентов с мегалобластной анемией.

Отдельные случаи отклонения лабораторных показателей функции печени от нормы или случаи гепатита, которые наблюдались на фоне применения метформина, разрешались после его отмены.

Следует предупредить пациента, что при ухудшении клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или появлении любых других побочных эффектов, не указанных в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

— почечная недостаточность или нарушения функции почек: при уровне креатинина сыворотки крови ≥1.5 мг% (>135 мкмоль/л) для мужчин и ≥1.4 мг% (>110 мкмоль/л) для женщин;

— острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания);

— острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок);

— дыхательная недостаточность;

— нарушения функции печени;

— острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой). Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией;

— лактацидоз (в т.ч. в анамнезе);

— препарат не назначается за 2 суток перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 2 суток после их проведения;

— беременность;

— период лактации;

— сахарный диабет 1 типа;

— хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;

— соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);

— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена);

— повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или любым другим компонентам препарата.

Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактацидоз, возможно являющийся одним из побочных эффектов метформина, Галвус Мет не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями печеночных биохимических показателей.

С осторожностью рекомендуется применять препараты, содержащие метформин, у пациентов старше 60 лет, а также при выполнении тяжелой физической работы в связи с повышенной опасностью развития лактацидоза.

Беременность

В экспериментальных исследованиях у животных при применении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенного действия. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенного действия.

Поскольку достаточных данных по применению препарата Галвус Мет при беременности нет, применение препарата при беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Метформин проникает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с грудным молоком. Применение препарата Галвус Мет в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказание: возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена).

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности или нарушении функции почек тяжелой степени при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин.

Препарат Галвус Мет не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями биохимических показателей функции печени.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин хорошо переносится в дозе до 200 мг/сут.

При применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться боли в мышцах, редко - легкие транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезиями и повышением концентрации КФК, C-реактивного белка и миоглобина, активности АСТ. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Метформин

Отмечено несколько случаев передозировки метформина, в т.ч. в результате приема внутрь препарата в количестве более 50 г. При передозировке метформина примерно в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (однако ее связь с приемом препарата не установлена); в 32% случаев отмечался лактацидоз. Ранними симптомами лактацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боль в животе, боль в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы. Метформин выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина из крови при передозировке препарата.

В случае передозировки необходимо проводить соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии пациента и клинических проявлениях.

Вилдаглиптин + Метформин

При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз/сут) и метформина (1000 мг 1 раз/сут) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между ними отмечено не было. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения препарата Галвус Мет у пациентов, получавших другие сопутствующие препараты и вещества, непредвиденного взаимодействия выявлено не было.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450, а также не ингибирует и не индуцирует эти изоферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

Клинического значимого взаимодействия вилдаглиптина с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

Метформин

Фуросемид увеличивает C_max и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает C_max и AUC фуросемида и не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипии увеличивает всасывание, C_max и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его с мочой. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает C_max и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме/крови, так и его AUC на 60% и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетические параметры циметидина.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Галвус Мет вместе с препаратами, влияющими на функцию почек или распределение метформина в организме.

Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств, к подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция и изониазид. При назначении подобных сопутствующих препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно контролировать эффективность метформина (его гипогликемическое действие) и, в случае необходимости, корректировать дозу препарата.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем уровня содержания глюкозы.

Хлорпромазин при приеме в высоких дозах (100 мг/сут) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем уровня глюкозы.

Радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактацидоза у пациентов с сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности.

Назначаемые в виде инъекций, бета₂-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактацидоза (в особенности при голодании, истощении или печеночной недостаточности), при лечении препаратом Галвус Мет пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

У пациентов, получающих инсулин, Галвус Мет не может заменить инсулин.

Поскольку при применении вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед назначением препарата Галвус Мет, а также регулярно в ходе лечения препаратом, рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. Если у пациента выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.

Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактацидоз на фоне применения метформина отмечался, в основном, у больных сахарным диабетом с почечной недостаточностью высокой степени тяжести. Риск развития лактацидоза повышается у пациентов с сахарным диабетом, плохо поддающимся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблением алкоголем, печеночной недостаточности и заболеваниях, вызывающих гипоксию.

При развитии лактацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, за которой следует кома. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, сывороточная концентрация лактата выше 5 нмоль/л, а также увеличенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать.

Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактацидоза тем выше, чем в большей степени нарушена функция почек. При применении препарата Галвус Мет следует регулярно проводить оценку почечной функции, особенно при следующих состояниях, способствующих ее нарушению: начальная фаза лечения гипотензивными препаратами, гипогликемическими средствами или НПВП. Как правило, функцию почек следует оценивать перед началом лечения препаратом Галвус Мет, а затем - не менее 1 раза в год для пациентов с нормальной функцией почек и не менее 2-4 раз в год для пациентов с креатинином сыворотки выше ВГН. У пациентов с высоким риском нарушения почечной функции, ее следует контролировать более 2-4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек Галвус Мет следует отменить.

При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, Галвус Мет следует временно отменить (за 48 ч до, а также в течение 48 ч после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактацидоза. Возобновить прием препарата Галвус Мет можно только после проведения повторной оценки функции почек.

При острой сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, для которых характерна гипоксия, возможно развитие лактацидоза и преренальной острой почечной недостаточности. При возникновении вышеуказанных состояний препарат следует немедленно отменить.

На время хирургических вмешательств (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) Галвус Мет следует отменить. Возобновить прием препарата можно после того, как пациент начнет самостоятельно принимать пищу и будет показано, что функция почек у него не нарушена.

Установлено, что этанол усиливает эффект метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения препарата Галвус Мет.

Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение сывороточной концентрации витамина B₁₂. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. По всей видимости, после отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B₁₂ сывороточная концентрация витамина B₁₂ быстро нормализуется. Пациентам, получающим Галвус Мет, рекомендуется не реже 1 раза в год проводить общий анализ крови и в случае выявления каких-либо нарушений определять их причину и принимать соответствующие меры. По-видимому, у некоторых пациентов (например, у пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина В₁₂ или кальция) имеется предрасположенность к снижению сывороточной концентрации витамина B₁₂. В подобных случаях можно рекомендовать определять сывороточную концентрацию витамина B₁₂ не реже 1 раза в 2-3 года.

Если у пациента с сахарным диабетом 2 типа, ранее отвечавших на терапию, появились признаки ухудшения состояния (изменение лабораторных показателей или клинические проявления), причем симптоматика выражена нечетко, следует незамедлительно провести анализы для выявления кетоацидоза и/или лактацидоза. Если ацидоз в той или иной форме подтвержден, следует немедленно отменить Галвус Мет и принять надлежащие меры.

Обычно у пациентов, получающих только Галвус Мет, гипогликемия не отмечается, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Гипогликемия наиболее вероятна у пожилых, ослабленных или истощенных больных, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пациентов пожилого возраста и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве), возникшем у пациента, получающего гипогликемические средства по стабильной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость отменить Галвус Мет и назначить инсулин. Возобновить лечение препаратом Галвус Мет можно после окончания острого периода.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата Галвус Мет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне применения препарата следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.