Résumé des caractéristiques du médicament - ANAGREG

Prévention des complications thrombotiques artérielles (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) après un premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose. Une étude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peu supérieure de la ticlopidine par rapport à l'aspirine dans la prévention secondaire de ces complications thrombotiques, efficacité qu'il convient de mettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine (cf.4.8 Effets indésirables). Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs au stade de claudication intermittente authentifiée. Prévention des thromboses itératives des abords artério-veineux en hémodialyse chronique. Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent).

La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque, proportionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongation du temps de saignement.

Cette activité ne se manifeste pas in vitro mais seulement in vivo; cependant aucun métabolite actif circulant n'a été mis en évidence.

La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Elle n'agit pas par inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l'aspirine. L'AMP cyclique plaquettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanisme d'action.

Le temps de saignement mesuré par la méthode d'Ivy avec un brassard, à une pression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport aux valeurs initiales.

La prolongation du temps de saignement sans brassard est moins prononcée.

Après l'arrêt du traitement, le temps de saignement et les autres tests de la fonction plaquettaire retournent à la normale en une semaine chez la plupart des patients.

L'effet antiagrégant plaquettaire s'observe dans les deux jours qui suivent l'administration biquotidienne de ticlopidine.

L'effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours après une prise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine.

A dose thérapeutique, la ticlopidine inhibe de 50 à 70% l'agrégation plaquettaire à l'ADP (2,5 µmol/l).

Des doses inférieures s'accompagnent d'une baisse correspondante de l'effet antiagrégant.

Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versus aspirine (1300 mg/j), plus de 3000 patients ayant présenté un accident ischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus et suivis sur une période moyenne de 3 ans.

Une réduction significative :

du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),

du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou non fatals (critère secondaire combiné), a été observée sous ticlopidine pendant la durée de l'étude.

Le bénéfice a été maximal pendant la première année de traitement.

Absorption

Après administration orale d'une dose unique standard de ticlopidine, l'absorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ 2 heures après la prise.

L'absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de la ticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.

Distribution

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues au bout de 7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. La demi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre est d'environ 30 à 50 heures. Toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas en corrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament.

Biotransformation

La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique.

La ticlopidine inhibe fortement le cytochrome P450 (CYP2B6). Elle inhibe moins le CYP2C19 et le CYP2D6.

Élimination

Après administration orale de produit radioactif, 50 à 60 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et de 23 à 30% dans les selles.

Sujet âgé

Les principales études cliniques ont été menées sur une population de patients âgés en moyenne de 64 ans. La pharmacocinétique de la ticlopidine est modifiée chez le sujet âgé, mais l'activité pharmacologique et thérapeutique à la dose de 500 mg/jour est indépendante de l'âge.

Atteintes hématologiques

Dans le cadre de deux importantes études cliniques portant sur 2048 patients cérébrovasculaires traités par ticlopidine, une incidence de 2,4% de neutropénies, dont 0,8% de neutropénies graves (<450 neutrophiles/mm³), a été rapportée. L'évolution a été fatale dans environ 0,02% des cas. Dans la grande majorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers mois de traitement et n'ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d'une surveillance hématologique systématique).

Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance. La moelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseurs myéloïdes.

Autres troubles hématologiques rapportés : aplasies médullaires ou pancytopénies ; thrombopénies isolées ou associées à une anémie hémolytique ; purpuras thrombotiques thrombopéniques associant thrombopénie, anémie hémolytique, troubles neurologiques, atteinte rénale et fièvre.

Manifestations hémorragiques

En cours de traitement , des manifestations hémorragiques de gravités diverses peuvent survenir ;

Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per ou post-opératoires.

Troubles gastro-intestinaux (notamment diarrhée, nausées).

En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à 2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter le traitement. De très rares cas de diarrhées sévères avec colite (principalement de type lymphocytaire) ont été rapportés.

Eruptions cutanées (maculopapulaires ou urticariennes, souvent avec prurit).

En général, les éruptions apparaissent au cours des premières semaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômes disparaissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent être généralisées.

De très rares cas d'érythème polymorphe ont été rapportés.

Réactions immunologiques

De très rares cas de réactions immuno-allergiques d'expression diverse ont été rapportés: exceptionnellement réactions anaphylactiques, oedème de Quincke, arthralgies, vascularite, syndrome lupique, néphropathie d'hypersensibilité et exceptionnellement pneumopathie allergique.

Troubles hépatiques

De rares cas d'atteintes hépatiques cytolytiques et/ou cholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement.

Leur évolution a en général été favorable après l'arrêt du traitement.

Effets biologiques (autres que hématologiques)

Hépatiques :

augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine au cours des 4 premiers mois de traitement.

Lipides sanguins :

les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuvent augmenter de 8 à 10% après un à quatre mois de traitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré que l'effet ne dépendait pas de l'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou du diabète et n'avait pas de conséquence sur le risque cardio-vasculaire.

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes :

diathèses hémorragiques,

lésions organiques susceptibles de saigner : ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë,

hémopathies comportant un allongement du temps de saignement,

antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ou agranulocytose).

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la ticlopidine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la ticlopidine pendant la grossesse.

Allaitement

La ticlopidine passe dans le lait maternel.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer une intolérance gastro-intestinale sévère.

Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (temps de saignement) est nécessaire.

En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastrique et d'appliquer des mesures générales de soutien.

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires : abciximab (c 7e3b fab), acide acétylsalicylique, cilostazol, clopidogrel, époprosténol, eptifibatide, iloprost, iloprost trométamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, tirofiban, treprostinil.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à tout autre médicament augmentant les risques de saignement par effet additif (héparine et molécules apparentées, anticoagulants oraux, thrombolytiques …). Ces associations doivent être prises en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.

Associations déconseillées

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires et augmentation des effets des dérivés salicylés sur la muqueuse gastro-duodénale. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Anagrélide

Majoration des événements hémorragiques.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Ciclosporine

Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. Augmentation de la posologie de la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie en cas d'arrêt de la ticlopidine.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne) et augmentation de sa toxicité. Les études in vitro ont démontré que la ticlopidine n'altère pas la liaison protéique plasmatique de la phénytoïne. Aucune étude in vivo sur la liaison plasmatique de la ticlopidine et de ses métabolites n'a été réalisée.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance plasmatique de la théophylline). Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de théophylline pendant le traitement par ticlopidine et après son arrêt.

Associations avec un risque hémorragique accru

+ AINS

Majoration du risque hémorragique (addition des activités antiagrégantes plaquettaires et des effets des AINS sur la muqueuse gastro-duodénale). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique (addition de l'activité anticoagulante et de l'activité antiagrégante plaquettaire). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière et suivi de l'INR.

+ Héparines

Augmentation du risque hémorragique (addition de l'activité anticoagulante et de l'activité antiagrégante plaquettaire). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière et suivi du TCA (Temps de Céphaline Activée) doivent être effectués.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière.

+ Inhibiteurs Sélectifs de la recapture de la Sérotonine ISRS

Puisque les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, l'administration concomitante d'ISRS et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.

+ Pentoxifylline

En raison du risque accru de saignement, l'administration concomitante de la pentoxifylline et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.

Associations à prendre en compte

+ Digoxine

Diminution des concentrations plasmatiques de la digoxine d'environ 15%.

Cela ne devrait pas altérer l'efficacité de la digoxine.

+ Kétamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de kétamine par diminution de son métabolisme par la ticlopidine.

Autres associations

Lors des études cliniques, la ticlopidine a été administrée en association avec des béta-bloquants, des inhibiteurs calciques et des diurétiques : aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été rapporté.

Les études in vitro démontrent que la ticlopidine n'interagit pas sur la liaison du propranolol aux protéines plasmatiques.

La demi-vie plasmatique de l'antipyrine métabolisée par le cytochrome P450 est augmentée de 25% si celle-ci est administrée avec de la ticlopidine.

Cela est aussi attendu pour les molécules qui ont un métabolisme hépatique similaire.

Un ajustement de la posologie est nécessaire en début de traitement et après arrêt du traitement par ticlopidine, en particulier pour les molécules ayant un index thérapeutique étroit.

La co-administration de ticlopidine et d'anti-acides entraîne une diminution de 20 à 30% du taux plasmatique de ticlopidine.

Le traitement au long cours par cimétidine augmente significativement la concentration sanguine de ticlopidine.