TICLID - La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque, proportionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongation du temps de saignement.
Le médicament TICLID appartient au groupe appelés Antiagrégants plaquettaires
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - B01AC05
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE) - Ticlid comprimé pelliculé 250 mg , 1978-05-08
Ticlid 250 mg
comprimé pelliculé 250 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque, proportionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongation du temps de saignement.
Cette activité ne se manifeste pas in vitro mais seulement in vivo; cependant aucun métabolite actif circulant n'a été mis en évidence.
La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Elle n'agit pas par inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l'aspirine. L'AMP cyclique plaquettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanisme d'action.
Le temps de saignement mesuré par la méthode d'Ivy avec un brassard, à une pression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport aux valeurs initiales.
La prolongation du temps de saignement sans brassard est moins prononcée.
Après l'arrêt du traitement, le temps de saignement et les autres tests de la fonction plaquettaire retournent à la normale en une semaine chez la plupart des patients.
L'effet antiagrégant plaquettaire s'observe dans les deux jours qui suivent l'administration biquotidienne de ticlopidine.
L'effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours après une prise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine.
A dose thérapeutique, la ticlopidine inhibe de 50 à 70% l'agrégation plaquettaire à l'ADP (2,5 µmol/l).
Des doses inférieures s'accompagnent d'une baisse correspondante de l'effet antiagrégant.
Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versus aspirine (1300 mg/j), plus de 3000 patients ayant présenté un accident ischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus et suivis sur une période moyenne de 3 ans.
Une réduction significative :
du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),
du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou non fatals (critère secondaire combiné), a été observée sous ticlopidine pendant la durée de l'étude.
Le bénéfice a été maximal pendant la première année de traitement.
Absorption
Après administration orale d'une dose unique standard de ticlopidine, l'absorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ 2 heures après la prise.
L'absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de la ticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.
Distribution
Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues au bout de 7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. La demi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre est d'environ 30 à 50 heures. Toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas en corrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament.
Biotransformation
La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique.
La ticlopidine inhibe fortement le cytochrome P450 (CYP2B6). Elle inhibe moins le CYP2C19 et le CYP2D6.
Élimination
Après administration orale de produit radioactif, 50 à 60 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et de 23 à 30% dans les selles.
Sujet âgé
Les principales études cliniques ont été menées sur une population de patients âgés en moyenne de 64 ans. La pharmacocinétique de la ticlopidine est modifiée chez le sujet âgé, mais l'activité pharmacologique et thérapeutique à la dose de 500 mg/jour est indépendante de l'âge.
A) Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques, soit spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :
Fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1000) ; très rare (>1/10 000). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Système classe organe | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropénie, y compris neutropénie sévère , agranulocytose. | Thrombopénie isolée ou exceptionnellement associée à une anémie hémolytique. Agranulocytose pouvant se compliquer en septicémie ou en choc septique potentiellement fatal. | Pancytopénie, aplasie médullaire, purpura thrombotique thrombopénique (associant thrombopénie, anémie hémolytique, troubles neurologiques, atteinte rénale et fièvre), leucémie , thrombocytose. | ||
Affections du système immunitaire | Réactions immunologiques avec différentes manifestations telles que réactions allergiques, éosinophilie, anaphylaxie, dème de Quincke, arthralgie, vascularite, syndrome lupique, pneumopathie allergique, néphropathie d'hypersensibilité pouvant évoluer en insuffisance rénale. Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que clopidogrel, prasugrel) . | ||||
Affections du système nerveux | Céphalées, sensation vertigineuse. | Troubles sensoriels (neuropathie périphérique). | Acouphènes. | ||
Affections vasculaires | Contusions, ecchymoses, épistaxis, hématurie, hémorragie conjonctivale, saignements péri et post-opératoires, hémorragies potentiellement sévères et parfois fatales. | Hémorragies intracrâniennes. | |||
Affections gastro-intestinales | Diarrhée, nausées. | Ulcère gastroduodénal. | Diarrhée sévère avec colite (incluant les colites lymphocytaires). | ||
Affections hépatobiliaires | Augmentation des enzymes hépatiques, des phosphatases alcalines et des transaminases . | Augmentation de la bilirubine. | Hépatite (cytolytique et/ou cholestatique). | Cas d'hépatites d'évolution fatale, hépatite fulminante. | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rash cutané, particulièrement de type maculo-papulaire ou urticarien, souvent associés à un prurit, pouvant être généralisé. | Dermatite exfoliative. | Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell. | ||
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fièvre. | ||||
Investigations | Augmentation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie. |
B) Description des effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Dans le cadre de deux importantes études cliniques contrôlées multicentriques (CATS et TASS) portant sur 2048 patients atteints d'accidents ischémiques transitoires ou d'accidents vasculaires cérébraux traités par ticlopidine, une incidence de 2,4% de neutropénies, dont 0,8% de neutropénies sévères (< 450 neutrophiles/mm3), a été rapportée. L'évolution a été fatale dans environ 0,02 % des cas. Dans la grande majorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers mois de traitement et n'ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d'une surveillance hématologique systématique .
Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance. La moelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseurs myéloïdes.
Manifestations hémorragiques
En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravités diverses peuvent survenir.
Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per ou post-opératoires.
Affections gastro-intestinales (notamment diarrhée, nausées)
En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à 2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter le traitement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
En général, les éruptions cutanées apparaissent au cours des premières semaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômes disparaissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent être généralisées.
Affections hépatobiliaires
Des cas d'augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine ont été rapportés au cours des 4 premiers mois de traitement.
De rares cas d'hépatites cytolytiques et/ou cholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement. Leur évolution a en général été favorable après l'arrêt du traitement.
Des cas d'insuffisance hépatocellulaire aiguë avec encéphalopathie et/ou baisse du taux de prothrombine (TP) pouvant être fatales (hépatite fulminante) ont été rapportés.
Investigations
Lipides sanguins :
Les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuvent augmenter de 8 à 10% après un à quatre mois de traitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré que l'effet ne dépendait pas de l'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou du diabète et n'avait pas de conséquence sur le risque cardio-vasculaire.
Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes :
diathèses hémorragiques,
lésions organiques susceptibles de saigner : ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë,
hémopathies comportant un allongement du temps de saignement,
antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ou agranulocytose).
Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la ticlopidine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la ticlopidine pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Des études chez le rat ont montré que la ticlopidine passe dans le lait maternel.
La tolérance de la ticlopidine en cas d'allaitement n'a pas été établie, en conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite sauf en cas de nécessité absolue.
D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer une intolérance gastro-intestinale sévère.
Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (temps de saignement) est nécessaire.
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, un risque de saignement peut être attendu.
En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastrique et d'appliquer des mesures générales de soutien.
Si une correction rapide du temps de saignement est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut supprimer les effets de la ticlopidine .
La ticlopidine ne peut pas être dialysée.
Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires : abciximab (c 7e3b fab), acide acétylsalicylique, cilostazol, clopidogrel, époprosténol, eptifibatide, iloprost, iloprost trométamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, tirofiban, treprostinil.
L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à tout autre médicament augmentant les risques de saignement par effet additif (héparine et molécules apparentées, anticoagulants oraux, thrombolytiques ). Ces associations doivent être prises en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.
Associations déconseillées
+ Acide acétylsalicylique
Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires et augmentation des effets des dérivés salicylés sur la muqueuse gastro-duodénale. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.+ Anagrélide
Majoration des événements hémorragiques.
+ Défibrotide
Risque hémorragique accru.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Ciclosporine
Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. Augmentation de la posologie de la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie en cas d'arrêt de la ticlopidine.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne) et augmentation de sa toxicité. Les études in vitro ont démontré que la ticlopidine n'altère pas la liaison protéique plasmatique de la phénytoïne. Aucune étude in vivo sur la liaison plasmatique de la ticlopidine et de ses métabolites n'a été réalisée.
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance plasmatique de la théophylline). Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de théophylline pendant le traitement par ticlopidine et après son arrêt.
Associations avec un risque hémorragique accru
+ AINS
Majoration du risque hémorragique (addition des activités antiagrégantes plaquettaires et des effets des AINS sur la muqueuse gastro-duodénale). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Anticoagulants oraux
Augmentation du risque hémorragique (addition de l'activité anticoagulante et de l'activité antiagrégante plaquettaire). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière et suivi de l'INR.
+ Héparines
Augmentation du risque hémorragique (addition de l'activité anticoagulante et de l'activité antiagrégante plaquettaire). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière et suivi du TCA (Temps de Céphaline Activée) doivent être effectués.
+ Thrombolytiques
Augmentation du risque hémorragique. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière.
+ Inhibiteurs Sélectifs de la recapture de la Sérotonine ISRS
Puisque les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, l'administration concomitante d'ISRS et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.
+ Pentoxifylline
En raison du risque accru de saignement, l'administration concomitante de la pentoxifylline et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.
Associations à prendre en compte
+ Digoxine
Diminution des concentrations plasmatiques de la digoxine d'environ 15%.
Cela ne devrait pas altérer l'efficacité de la digoxine.
+ Kétamine
Augmentation des concentrations plasmatiques de kétamine par diminution de son métabolisme par la ticlopidine.
Autres associations
Lors des études cliniques, la ticlopidine a été administrée en association avec des béta-bloquants, des inhibiteurs calciques et des diurétiques : aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été rapporté.
Les études in vitro démontrent que la ticlopidine n'interagit pas sur la liaison du propranolol aux protéines plasmatiques.
La demi-vie plasmatique de l'antipyrine métabolisée par le cytochrome P450 est augmentée de 25% si celle-ci est administrée avec de la ticlopidine.
Cela est aussi attendu pour les molécules qui ont un métabolisme hépatique similaire.
Un ajustement de la posologie est nécessaire en début de traitement et après arrêt du traitement par ticlopidine, en particulier pour les molécules ayant un index thérapeutique étroit.
La co-administration de ticlopidine et d'anti-acides entraîne une diminution de 20 à 30% du taux plasmatique de ticlopidine.
Le traitement au long cours par cimétidine augmente significativement la concentration sanguine de ticlopidine.
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