Résumé des caractéristiques du médicament - ANDROGEL

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel est indiqué chez l'adulte comme traitement substitutif d'un hypogonadisme masculin quand le déficit en testostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les androgènes endogènes, principalement la testostérone, sécrétés par les testicules et son principal métabolite, la DHT (dihydrotestostérone), sont responsables du développement des organes génitaux externes et internes et du maintien des caractères sexuels secondaires (développement de la pilosité, mue de la voix, apparition de la libido); de l'effet général d'anabolisme protidique; du développement de la musculature squelettique et de la distribution de la graisse corporelle; de la réduction de l'élimination urinaire d'azote, de sodium, de potassium, de chlore, de phosphore et d'eau. La testostérone n'entraîne pas le développement testiculaire: elle diminue la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines. Les effets de la testostérone sur certains organes cibles ne se manifestent qu'après conversion au niveau périphérique de la testostérone en œstradiol, qui se lie alors aux récepteurs nucléaires des estrogènes des cellules cibles, par exemple, dans l'hypophyse, le tissu adipeux, le cerveau, l'os et les cellules de Leydig dans le testicule.

L'absorption percutanée de la testostérone après administration d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel varie entre 1 % et 8,5 %.

Après absorption percutanée, la testostérone diffuse dans la circulation générale à des taux relativement constants au cours du nycthémère.

La concentration sanguine de testostérone augmente dès la première heure après l'application pour atteindre l'état d'équilibre à partir du deuxième jour. Les variations quotidiennes du taux de testostérone sont alors d'amplitude similaire à celles observées au cours du rythme circadien de la testostérone endogène. La voie percutanée évite ainsi les pics de distribution sanguine induits par les injections. Elle n'entraîne pas de concentrations hépatiques supra-physiologiques du stéroïde, contrairement à l'androgénothérapie par voie orale.

L'administration de 5 g d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel produit une augmentation moyenne du taux de testostérone plasmatique d'environ 2,3 ng/ml (8,0 nmol/l).

À l'arrêt du traitement, la décroissance du taux de testostérone commence environ 2 h après la dernière administration. Le retour au taux de base s'effectue en environ 72 à 96 heures après la dernière administration.

Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont la dihydrotestostérone et l'œstradiol.

La testostérone est principalement éliminée dans l'urine sous forme de métabolites conjugués, une faible quantité étant éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

Au cours de l'étude de phase III, menée à double insu, à la fin d'une période de traitement de 112 jours, pendant laquelle la dose d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel pouvait être déterminée sur la base des concentrations en testostérone totale, 81,6 % (IC 75,1-87,0 %) des hommes avaient une concentration en testostérone totale dans la plage normale des jeunes hommes eugonadiques (300 -1 000 ng/dl). Chez les patients prenant une dose quotidienne d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel, la moyenne (±ET) de la concentration quotidienne en testostérone au jour 112 (Cav) était de 561 (±259) ng/dl, la Cmax moyenne était de 845 (±480) ng/dl et la Cmin moyenne était de 334 (±155) ng/dl. Les concentrations correspondantes au jour 182 (période de double insu) étaient Cav 536 (±236) ng/dl, Cmax moyenne 810 (±497) ng/dl et Cmin moyenne 330 (±147) ng/dl.

Au cours de l'étude de phase III, menée en ouvert, à la fin d'une période de traitement de 264 jours, pendant laquelle la dose d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel pouvait être déterminée sur la base de la concentration totale en testostérone, 77 % (IC 69,8-83,2 %) des hommes avaient une concentration totale en testostérone dans la plage normale des jeunes hommes eugonadiques (300 -1 000 ng/dl).

Chez les patients prenant une dose quotidienne d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel, la moyenne (±ET) de la concentration quotidienne en testostérone au jour 266 (Cav) était de 459 (±218) ng/dl, la Cmax moyenne était de 689 (±414) ng/dl et la Cmin moyenne était de 305 (±121) ng/dl. Les concentrations correspondantes au jour 364 (extension de la période en ouvert) étaient Cav 454 (±193) ng/dl, Cmax moyenne 698 (±382) ng/dl et Cmin moyenne 302 (±126) ng/dl.

À la posologie recommandée, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec ANDROGEL 16,2 mg/g, gel ont été des troubles psychiatriques et des réactions cutanées au site d'application.

Le tableau ci-dessous indique les réactions indésirables signalées au cours de la période de 182 jours en double insu d'un essai clinique de Phase III d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel et plus fréquemment dans le groupe traité par ANDROGEL 16,2 mg/g, gel (n=234) que dans le groupe traité par placebo (n=40).

Tableau 1 Fréquence des réactions indésirables de l'étude de Phase III menée sur ANDROGEL 16,2 mg/g, gel

* Événements regroupés

En raison de la présence d'alcool dans ce médicament, des applications fréquentes sur la peau peuvent provoquer des irritations et une sècheresse de la peau.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant la période post-autorisation de mise sur le marché d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel. Comme ces effets indésirables sont rapportés sur une base volontaire depuis une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de façon fiable ou d'établir une relation causale claire avec l'exposition au médicament.

Tableau 2 Effets indésirables signalés spontanément avec ANDROGEL 16,2 mg/g, gel

Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant la période post-autorisation de mise sur le marché des produits contenant de la testostérone.

Tableau 3 Effets indésirables avec les produits contenant de la testostérone

ANDROGEL est contre-indiqué :

en cas de cancer de la prostate ou de carcinome mammaire, supposé ou confirmé

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel est destiné exclusivement aux hommes.

Grossesse et Allaitement

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel n'est pas indiqué chez la femme enceinte ou allaitante, en raison des effets potentiellement virilisants pour le fœtus.

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les sites d'application d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel . En cas de contact, laver avec de l'eau et du savon dès que possible

Fertilité

La spermatogenèse peut être supprimée de façon réversible par ANDROGEL 16,2 mg/g, gel.

Un seul cas de surdosage aigu en testostérone, consécutif à une injection, a été rapporté dans la littérature. Il s'agissait d'un cas d'accident vasculaire cérébral chez un patient présentant une concentration plasmatique en testostérone élevée, de 114 ng/ml (395 nmol/l). Il est tout à fait improbable que le traitement par voie transdermique puisse entraîner de telles concentrations plasmatiques de testostérone.

Le traitement d'un surdosage consiste en un arrêt d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel associé à des soins symptomatiques appropriés.

En raison des modifications de l'effet anticoagulant (augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral par modification de la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation et inhibition compétitive au niveau des liaisons aux protéines plasmatiques), un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et du rapport international normalisé (INR) est recommandé. Les patients sous anticoagulants oraux nécessitent une surveillance attentive particulièrement au début ou à l'arrêt du traitement par androgènes.

L'administration concomitante de testostérone et d'ACTH ou de corticostéroïdes peut augmenter le risque d'apparition d'œdèmes. Par conséquent, ces médicaments doivent être administrés avec prudence, en particulier chez les patients souffrant de maladie cardiaque, rénale ou hépatique.

Interaction avec les analyses de laboratoire : les androgènes peuvent diminuer les taux de globuline fixant la thyroxine (TBG), entraînant une réduction des concentrations sériques de T4 et une augmentation du captage sur résine de la T3 et de la T4. Néanmoins, les taux d'hormones thyroïdiennes libres restent inchangés et sans manifestation clinique d'insuffisance thyroïdienne.

Des modifications de la sensibilité à l'insuline, de la tolérance au glucose, du contrôle glycémique, de la glycémie et du taux d'hémoglobine ont été rapportées avec les androgènes. Chez les patients diabétiques, une réduction des médicaments antidiabétiques devra peut-être être envisagée.

L'application d'un écran solaire ou d'une lotion ne réduit pas l'efficacité du médicament.

Un lavage 2 heures après l'application n'a pas d'effet significatif sur les concentrations sanguines de testostérone.

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel ne doit être utilisé que si un hypogonadisme (hypo- ou hypergonadotrophique) a été démontré et si les autres étiologies, pouvant être à l'origine de la symptomatologie, ont été exclues avant de démarrer le traitement. L'insuffisance en testostérone doit être clairement démontrée par des signes cliniques (régression des caractères sexuels secondaires, modification de la composition corporelle, asthénie, diminution de la libido, dysfonction érectile, etc.) et confirmée par 2 dosages séparés de la testostéronémie. Actuellement, il n'existe pas de consensus quant aux valeurs normales de la testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, il devrait être pris en compte que les valeurs physiologiques de la testostéronémie diminuent avec l'âge.

En raison de la variabilité des résultats entre les différents laboratoires, tous les dosages doivent être effectués par le même laboratoire pour un sujet donné.

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel n'est pas indiqué dans le traitement de la stérilité masculine ou de l'impuissance.

Avant d'instaurer un traitement à base de testostérone, les patients doivent subir impérativement un examen approfondi afin d'écarter tout risque de cancer de la prostate préexistant. Une surveillance attentive et régulière de la prostate et des seins devra être conduite selon les méthodes recommandées (toucher rectal et dosage du PSA - antigène spécifique de la prostate) au moins une fois par an chez tout patient suivant un traitement par la testostérone et deux fois par an chez les sujets âgés et les patients à risque (facteurs cliniques ou familiaux).

Les androgènes peuvent accélérer l'évolution d'un cancer de la prostate infraclinique ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate.

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un cancer avec un risque d'hypercalcémie (et d'hypercalciurie associée), liée à des métastases osseuses. Il est recommandé d'assurer un suivi régulier de la calcémie chez ces patients.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, le traitement par la testostérone pourrait entraîner des complications sévères caractérisées par un œdème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu immédiatement. De plus, un traitement diurétique pourra s'avérer nécessaire.

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une cardiopathie ischémique.

La testostérone peut entraîner une élévation de la pression artérielle. Par conséquent ANDROGEL 16,2 mg/g, gel doit être utilisé avec prudence chez les hommes présentant une hypertension.

Troubles de la coagulation

La testostérone doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de thrombophilie car des évènements thromboemboliques ont été rapportés chez ces patients sous traitement par testostérone, lors d'études et de suivi post commercialisation.

Les taux de testostérone doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement. Les cliniciens doivent ajuster la posologie à chaque patient, afin de s'assurer que les taux de testostérone sont maintenus à un niveau eugonadique.

Chez les patients suivant un traitement androgénique au long cours, outre les dosages biologiques de la testostéronémie, les paramètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement : taux d'hémoglobine, hématocrite (pour détecter une polyglobulie), fonction hépatique et bilan lipidique.

L'expérience disponible concernant l'innocuité et l'efficacité d'ANDROGEL 16,2 mg/g, gel utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Actuellement, il n'existe pas de consensus quant aux valeurs de référence de la testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, la diminution des valeurs physiologiques de la testostéronémie avec l'âge doit être prise en compte.

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'épilepsie et de migraine car leur état pourrait être aggravé.

Il a été rapporté dans la littérature des risques d'augmentation d'apnée du sommeil lors de traitement par les esters de testostérone chez les sujets traités pour hypogonadisme, en particulier chez les sujets à risques présentant une obésité ou une pathologie respiratoire chronique.

Une amélioration de la sensibilité à l'insuline peut être observée chez les patients traités par androgènes et peut nécessiter une diminution de la posologie des antidiabétiques.

Certains signes cliniques de type : irritabilité, nervosité, prise de poids, érections prolongées ou fréquentes peuvent témoigner d'une androgénisation trop intense et nécessitent une adaptation posologique.

En cas de réaction sévère au niveau du site d'application, le traitement doit être reconsidéré et arrêté si nécessaire.

Avec des doses importantes d'androgènes exogènes, la spermatogenèse peut être supprimée par rétroaction de l'hormone folliculo-stimulante hypophysaire (FSH), ce qui peut potentiellement conduire à des effets indésirables sur les paramètres séminaux dont la numération des spermatozoïdes.

Une gynécomastie peut parfois se développer et persister chez les patients traités par androgènes pour hypogonadisme.

ANDROGEL 16,2 mg/g, gel ne doit pas être utilisé chez la femme en raison de possibles effets virilisants.

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que ce médicament contient un principe actif (testostérone) pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Risque de transfert accidentel de testostérone

Si aucune précaution n'est prise, un transfert de testostérone à une autre personne peut se produire à tout moment après l'administration lors d'un contact cutané étroit avec la zone d'application du gel, induisant une augmentation du taux de testostérone et, en cas de contact répété (androgénisation accidentelle), de possibles effets indésirables (par exemple, augmentation de la pilosité sur le visage et/ou le corps, mue de la voix, irrégularités du cycle menstruel chez la femme, puberté prématurée et développement des organes génitaux chez l' enfant). Si une virilisation se produit, le traitement par la testostérone doit être rapidement arrêté jusqu'à ce que la cause de cette dernière ait été identifiée.

Le médecin devra informer le patient sur ce risque de transfert de testostérone et sur les précautions d'utilisation (voir ci-dessous). ANDROGEL 16,2 mg/g, gel ne devra pas être prescrit chez les patients présentant un risque majeur de non-observance des précautions d'utilisation (par exemple, dans les cas d'alcoolisme sévère, d'usage de drogues, de troubles psychiatriques sévères).

Le risque possible de transfert est considérablement réduit (mais pas éliminé) par le port d'un vêtement (comme une chemise à manches) couvrant la zone d'application. La majorité de la testostérone résiduelle est éliminée de la surface cutanée par un lavage à l'eau et au savon avant le contact.

En conséquence, les précautions suivantes sont recommandées :

Pour le patient :

se laver les mains à l'eau et au savon après l'application du gel,

recouvrir la zone d'application avec un vêtement (comme une chemise à manches) après que le gel a séché,

prendre une douche et laver soigneusement le(s) site(s) d'application à l'eau et au savon afin d'éliminer tous les résidus de testostérone préalablement à toute circonstance où un tel contact est prévu.

Pour les personnes non traitées par ANDROGEL 16,2 mg/g :

en cas de contact avec la zone d'application non lavée ou non recouverte d'un vêtement, laver dès que possible, à l'eau et au savon, la surface cutanée sur laquelle un transfert de testostérone a pu se produire

signaler l'apparition de signes d'androgénisation tels que l'acné ou la modification du système pileux

D'après les études d'absorption in vivo de la testostérone effectuées avec ANDROGEL 16,2 mg/g, il apparaît préférable que les patients respectent un délai d'au moins 2 heures entre l'application du gel et la prise d'un bain ou d'une douche. Cependant, un bain ou une douche pris occasionnellement entre 2 et 6 heures après l'application du gel ne devrait pas influencer de façon notable l'effet du traitement.

Pour améliorer la sécurité de sa partenaire, le patient doit être informé, par exemple, de laver la zone d'application à l'eau et au savon avant un rapport sexuel ou, si ce n'est pas possible, de porter un vêtement, comme un T-shirt, couvrant le site d'application pendant la durée de contact.

En outre, il est recommandé de porter des vêtements couvrant le site d'application (comme une chemise à manches) pendant les durées de contact avec les enfants afin de réduire le risque de contamination de la peau des enfants.