Résumé des caractéristiques du médicament - NEBIDO

Traitement substitutif des hypogonadismes masculins, quand le déficit en testostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement .

Ce médicament est un dérivé du 3-oxoandrostène (4).

L'undécanoate de testostérone est un ester d'un androgène naturel, la testostérone. La forme active, la testostérone, est formée par clivage de la chaîne latérale.

La testostérone est le principal androgène chez l'homme. Elle est principalement synthétisée au niveau des testicules et, en faibles quantités, au niveau du cortex surrénalien.

La testostérone est responsable de l'expression des caractères sexuels masculins au cours du développement fœtal, de la petite enfance et de la puberté et du maintien ultérieur du phénotype masculin et des fonctions androgéno-dépendantes (par exemple la spermatogenèse, les glandes sexuelles accessoires). Elle remplit également d'autres fonctions, par exemple au niveau de la peau, des muscles, du squelette, des reins, du foie, de la moelle osseuse et du système nerveux central.

En fonction de l'organe cible, le spectre d'activité de la testostérone est principalement androgénique (par exemple prostate, vésicules séminales, épididyme) ou anabolisant protidique (muscles, os, hématopoïèse, reins, foie).

Les effets de la testostérone sur certains organes cibles ne se manifestent qu'après conversion au niveau périphérique de la testostérone en œstradiol, qui se lie alors aux récepteurs nucléaires des estrogènes des cellules cibles, par exemple, dans l'hypophyse, le tissu adipeux, le cerveau, l'os et les cellules de Leydig des testicules.

Absorption

NEBIDO est une préparation retard d'undécanoate de testostérone administrée par voie intramusculaire et ainsi ne subit pas l'effet de premier passage hépatique. Après injection intramusculaire d'undécanoate de testostérone sous forme de solution huileuse, le composant est progressivement libéré et est presque entièrement clivé par les estérases sériques en testostérone et en acide undécanoïque. Une augmentation des taux sériques de testostérone au-delà des valeurs basales peut s'observer dès le lendemain de l'administration.

Etat d'équilibre

Après la première injection intramusculaire de 1000 mg d'undécanoate de testostérone chez des hommes souffrant d'hypogonadisme, des valeurs moyennes de C_max de 38 nmol/l (11 ng/ml) ont été obtenues après 7 jours. La seconde dose a été administrée six semaines après la première injection et des concentrations maximales en testostérone de l'ordre de 50 nmol/l (15 ng/ml) étaient atteintes. Un intervalle d'administration constant de dix semaines a été maintenu pour les trois injections suivantes et l'état d'équilibre a été atteint entre la 3^ème et la 5^ème injection. Les valeurs moyennes de C_max et de C_min à l'équilibre ont été d'environ 37 nmol/l (11 ng/ml) et 16 nmol/l (5 ng/ml) respectivement.

La variabilité intra et inter-individuelle médiane (coefficient de variation, %) des valeurs de C_min a été respectivement de 22 % (9-28 %) et de 34 % (25-48 %).

Distribution

Chez l'homme, environ 98 % de la testostérone circulante dans le sérum se trouve sous forme liée à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) et à l'albumine. Seule la fraction libre de la testostérone est considérée comme biologiquement active. Après perfusion intraveineuse de testostérone à des hommes âgés, la demi-vie d'élimination de la testostérone était d'environ une heure, avec un volume de distribution apparent de l'ordre de 1,0 l/kg.

Biotransformation

La testostérone, obtenue par clivage de la liaison ester de l'undécanoate de testostérone est métabolisée et excrétée de la même manière que la testostérone endogène. L'acide undécanoïque est métabolisé par β-oxydation de la même manière que les autres acides carboxyliques aliphatiques. Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont l'œstradiol et la dihydrotestostérone.

Élimination

La testostérone subit un métabolisme hépatique et extra-hépatique important. Après administration de testostérone marquée, environ 90 % de la radioactivité se retrouvent dans les urines sous forme de conjugués d'acide sulfurique et glucuronique et 6 % dans les selles après circulation entérohépatique. Les métabolites urinaires de ce médicament sont notamment l'androstérone et l'étiocholanolone. Après administration intramusculaire de cette formulation retard, la vitesse de libération se caractérise par une demi-vie de 90 ± 40 jours.

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant un traitement par NEBIDO sont l'acné et les douleurs au site d'injection.

Une micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et sont réversibles. Des cas suspectés de micro-embolie graisseuse pulmonaire ont été rapportés rarement dans les études cliniques (entre ≥ 1 cas / 10 000 injections et < 1 cas / 1000 injections) ainsi que dans l'expérience post-marketing .

Des cas suspectés de réactions anaphylactiques après l'injection de NEBIDO ont été rapportés.

Les androgènes pourraient accélérer l'évolution d'un cancer de la prostate infraclinique ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate.

Le tableau 1 ci-dessous reporte les effets indésirables rapportés avec NEBIDO selon la classification par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les fréquences sont basées sur des données d'essais cliniques et sont définies comme fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquentes (≥ 1/1000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10000 à < 1/1000). Les effets indésirables ont été enregistrés dans 6 études cliniques (N=422) et un lien de causalité avec NEBIDO est suspecté.

Tableau des effets indésirables

Tableau 1 : effets indésirables chez l'homme classés par fréquence relative, selon la classification MedDRA SOC, sur la base de données poolées issues de 6 essais cliniques, N=422 (100,0 %), soit N=302 hommes hypogonadiques traités avec des injections IM de 4 ml et N=120 avec 3 ml d'undécanoate de testostérone 250 mg/ml.

* Cette fréquence a été reliée à l'utilisation de médicaments contenant de la testostérone.

** La fréquence dépend du nombre d'injections.

Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une certaine réaction indésirable est listé. Les synonymes ou maladies associées ne sont pas listés, mais doivent aussi être pris en compte.

¹ Rash incluant rash papuleux.

² Troubles musculaires : spasmes musculaires, tension musculaire et myalgie.

³ Divers types de réactions au site d'injection : douleurs, gêne, prurit, érythème, hématome, irritation, réaction.

⁴ Hyperhidrose : hyperhidrose et sueurs nocturnes.

Description de certains effets indésirables

Une micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et sont réversibles. Des cas suspectés de micro-embolie graisseuse pulmonaire ont été rapportés rarement dans les études cliniques (entre ≥ 1 cas / 10 000 injections et < 1 cas / 1000 injections) ainsi que dans l'expérience post-marketing .

En plus des réactions indésirables mentionnées ci-dessus, nervosité, hostilité, apnée du sommeil, diverses réactions cutanées incluant séborrhée, augmentation de la pilosité, fréquence augmentée des érections et dans de très rares cas jaunisse ont été rapportés sous traitement avec des préparations contenant de la testostérone.

Le traitement avec des doses élevées de testostérone interrompt ou réduit de façon fréquente et réversible la spermatogénèse, réduisant ainsi la taille des testicules; le traitement de substitution à la testostérone de l'hypogonadisme peut dans de rares cas provoquer des érections persistantes et douloureuses (priapisme). L'administration à forte dose ou à long terme de testostérone augmente de façon occasionnelle les cas de rétention d'eau et d'œdème.

NEBIDO est contre-indiqué chez l'homme en cas de :

cancer androgéno-dépendant de la prostate ou des glandes mammaires chez l'homme,

présence ou antécédents de tumeurs hépatiques,

L'utilisation de NEBIDO est contre-indiquée chez les femmes.

Grossesse et allaitement

NEBIDO n'est pas indiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui allaitent .

Fertilité

Un traitement de substitution à la testostérone peut réduire la spermatogénèse de manière réversible .

Aucune mesure thérapeutique autre que l'arrêt du traitement ou une réduction de la dose n'est nécessaire après un surdosage.

Anticoagulants oraux

La testostérone et ses dérivés peuvent majorer l'activité des anticoagulants oraux dérivés de la coumarine. Les patients sous anticoagulants oraux nécessitent un suivi attentif, tout particulièrement au début et à l'arrêt du traitement par les androgènes. Un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et de l'INR est recommandé.

Autres interactions

L'administration concomitante de testostérone et d'ACTH ou de corticoïdes peut majorer le risque de survenue d'œdèmes. Par conséquent, ces médicaments doivent être administrés avec prudence, en particulier chez les patients présentant une pathologie cardiaque ou hépatique ou des facteurs de risques d'œdèmes.

Interactions avec des analyses de laboratoire : les androgènes peuvent diminuer les taux de thyroxin-binding globulin, entraînant une réduction des taux sériques de T4 totale et une augmentation du captage sur résine de la T3 et de la T4. Néanmoins, les taux d'hormones thyroïdiennes libres restent inchangés, sans manifestation clinique de dysfonctionnement thyroïdien.

L'utilisation de NEBIDO n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Le traitement par NEBIDO ne doit être débuté que si un hypogonadisme (hypo ou hypergonadotrophique) a été confirmé et si les autres étiologies pouvant être à l'origine de la symptomatologie ont été exclues. L'insuffisance en testostérone doit être clairement démontrée par des signes cliniques (régression des caractères sexuels secondaires, modification de la composition corporelle, asthénie, diminution de la libido, dysfonction érectile...) et confirmée par 2 dosages séparés de testostéronémie.

Patients âgés

L'expérience disponible concernant la sécurité et l'efficacité de NEBIDO utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Actuellement, il n'existe pas de consensus quant aux valeurs de référence de la testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, la diminution des valeurs physiologiques de la testostéronémie avec l'âge doit être prise en compte.

Examen médical et examens biologiques

Examen médical

Avant d'instaurer un traitement par la testostérone, les patients doivent subir impérativement un examen approfondi afin d'écarter tout risque de cancer de la prostate préexistant. Une surveillance attentive et régulière de la prostate et des seins devra être effectuée selon les méthodes usuelles recommandées (toucher rectal et dosage du PSA - antigène spécifique de la prostate), au moins une fois par an chez tout patient suivant un traitement par la testostérone et deux fois par an chez les sujets âgés et les patients à risque (facteurs cliniques ou familiaux). Les recommandations en vigueur pour le suivi de la tolérance d'un traitement substitutif en testostérone doivent être prises en considération.

Examens biologiques

Les taux de testostérone doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement. La posologie doit être adaptée à chaque patient, afin de s'assurer que les taux de testostérone sont maintenus à un niveau eugonadique.

Chez les patients recevant un traitement androgénique au long cours, les paramètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement : taux d'hémoglobine, hématocrite, fonction hépatique et bilan lipidique .

En raison de la variabilité des résultats d'analyse entre les différents laboratoires, tous les dosages de testostérone doivent être effectués par le même laboratoire pour un sujet donné.

Tumeurs

Les androgènes pourraient accélérer l'évolution d'un cancer de la prostate infraclinique ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate.

NEBIDO doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un cancer avec un risque d'hypercalcémie et d'hypercalciurie lié à des métastases osseuses. Il est recommandé d'assurer un suivi régulier de la calcémie chez ces patients.

Des cas de tumeurs hépatiques bénignes et malignes ont été rapportés chez des patients recevant un traitement hormonal comme les androgènes. En cas de douleurs abdominales sévères, d'augmentation de volume du foie, ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez les hommes traités par NEBIDO, une tumeur hépatique doit être considérée dans le diagnostic différentiel.

Insuffisance cardiaque, hépatique et rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, le traitement par la testostérone pourrait entraîner des complications sévères caractérisées par un œdème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude n'a été réalisée pour démontrer l'efficacité et la tolérance de NEBIDO chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent, NEBIDO doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Insuffisance cardiaque

NEBIDO doit être utilisé avec prudence chez les patients prédisposés aux œdèmes, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, car le traitement par des androgènes peut entrainer une rétention hydrosodée. En cas de complications sévères caractérisées par un œdème avec ou sans insuffisance cardiaque congestive, le traitement doit être interrompu immédiatement .

La testostérone peut entraîner une augmentation de la pression artérielle. Par conséquent, NEBIDO doit être utilisé avec précaution chez les hommes présentant une hypertension.

Troubles de la coagulation

En règle générale, les restrictions à l'utilisation d'injections intramusculaires chez les patients ayant des troubles acquis ou héréditaires de la coagulation sanguine doivent être observées.

La testostérone doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de thrombophilie, des cas d'événements thrombotiques ayant été rapportés chez ces patients lors d'un traitement par la testostérone dans les études post-marketing.

Autres

NEBIDO doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'épilepsie et de migraine, leur état pouvant s'aggraver sous traitement.

Une amélioration de la sensibilité à l'insuline peut être observée chez les patients traités par androgène et ayant des taux plasmatiques de testostérone normaux sous traitement.

Certains signes cliniques de type irritabilité, nervosité, prise de poids, érections prolongées ou fréquentes peuvent témoigner de concentrations sériques d'androgènes trop importantes et nécessiter une adaptation posologique.

Une apnée du sommeil préexistante peut s'aggraver sous traitement.

Les athlètes recevant un traitement de substitution à la testostérone pour hypogonadisme masculin primaire ou secondaire doivent être informés que ce médicament contient une substance active susceptible d'entraîner une réaction positive lors de tests antidopage.

Les androgènes ne sont pas recommandés pour développer la masse musculaire des sujets en bonne santé, ni pour augmenter les capacités physiques.

NEBIDO doit être arrêté définitivement si des symptômes liés à des concentrations sériques d'androgènes trop importantes persistent ou réapparaissent en cours de traitement avec le schéma d'administration recommandé.

Administration

Comme avec toutes les solutions huileuses, NEBIDO doit uniquement être injecté par voie intramusculaire et très lentement (pendant plus de 2 minutes). Une micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et elles sont réversibles. Le patient doit donc faire l'objet d'une surveillance régulière pendant et immédiatement après chaque injection de NEBIDO afin de pouvoir reconnaître au plus vite les possibles signes et symptômes d'une micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses. Le traitement est généralement symptomatique, par exemple par l'administration d'une oxygénothérapie.

Des cas suspectés de réactions anaphylactiques après l'injection de NEBIDO ont été rapportés.

Informations sur les excipients

Ce médicament contient 2000 mg de benzoate de benzyle dans chaque ampoule/flacon de 4 ml, ce qui équivaut à 500 mg/ml.