Résumé des caractéristiques du médicament - BONASOL

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.

L'acide alendronique réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

L'acide alendronique (sous forme d'alendronate monosodique trihydraté), la substance active contenue dans BONASOL, est un biphosphonate qui inhibe la résorption osseuse par les ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Les études précliniques ont montré une localisation préférentielle de l'alendronate aux sites actifs de résorption.

L'activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l'alendronate, la qualité de l'os formé est normale.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis ou au col du fémur à 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenne d'une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

L'équivalence thérapeutique de l'acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n = 519) et de l'alendronate 10 mg/jour (n = 370) a été démontrée dans une étude multicentrique d'une durée de 1 an chez des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis à 1 an, par rapport aux valeurs initiales ont été de 5,1 % (IC 95 %: 4,8 % -5,4 %) dans le groupe alendronate 70 mg une fois par semaine et de 5,4 % (IC 95 %: 5,0 % -5,8 %) dans le groupe alendronate 10 mg/jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveau de la hanche totale. Les deux groupes de traitement étaient également similaires quant à l'augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l'acide alendronique sur la masse osseuse et sur l'incidence des fractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deux études d'efficacité initiales selon un protocole identique (n = 994) ainsi que dans l'étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n = 6 459).

Les études d'efficacité initiales comparant l'acide alendronique à la dose de 10 mg/jour au placebo pendant 3 ans ont révélé des augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter, respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %. La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupe traité par l'alendronate par rapport au groupe placebo (acide alendronique 3,2 % et placebo 6,2 %).

Dans l'extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter a continué d'augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entier se sont maintenues.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l'acide alendronique en utilisation quotidienne (5 mg/jour pendant 2 ans et 10 mg/jour pendant un à deux ans supplémentaires):

FIT 1: Une étude de 3 ans chez 2 027 patientes ayant au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administration quotidienne d'acide alendronique a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence des fractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).

FIT 2: Une étude de 4 ans chez 4 432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, l'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus) a révélé une différence significative de l'incidence des fractures de la hanche (acide alendronique 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et de l'incidence d'au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Absorption

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité moyenne de l'alendronate chez la femme par voie orale est d'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit-déjeuner standardisé. La biodisponibilité est diminuée de façon identique à des valeurs estimées de 0,46 % et 0,39 % lorsque l'acide alendronique a été administré respectivement une heure et une demi-heure avant un petit-déjeuner standardisé.

Dans les études sur l'ostéoporose, l'acide alendronique a été efficace lorsqu'on l'a administré au moins 30 minutes avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'acide alendronique a été administré au cours d'un petit-déjeuner standardisé ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d'acide alendronique avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de 20 mg de prednisone par voie orale (3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l'acide alendronique (augmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Distribution

Les études chez le rat à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse montrent que l'acide alendronique initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'équilibre, en excluant le volume osseux, est au moins de 28 litres chez l'homme.

Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 78 %.

Métabolisme

Aucun métabolisme de l'acide alendronique n'a été mis en évidence, ni chez l'homme ni chez l'animal.

Excrétion

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'acide alendronique marqué au [¹⁴C], environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse unique de 10 mg, la clairance rénale de l'acide alendronique est de 71 ml/min, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l'acide alendronique à partir du squelette.

Chez le rat, l'acide alendronique n'est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques. L'acide alendronique n'est donc pas susceptible d'interférer avec d'autres substances sur ce système d'excrétion chez l'homme.

Caractéristiques des patients

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la capture osseuse n'a été mise en évidence après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée clinique ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'acide alendronique par le rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s'attendre à une accumulation légèrement supérieure d'acide alendronique dans l'os chez les patientes ayant une insuffisance rénale .

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique d'une durée d'un an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose, les profils globaux de sécurité d'emploi avec les comprimés d'acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n=519) et l'acide alendronique 10 mg/jour (n=370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de trois ans chez des femmes ménopausées (acide alendronique 10 mg : n=196, placebo : n=397) avec un protocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d'emploi avec l'acide alendronique 10 mg/jour et un placebo ont été similaires.

Les évènements indésirables rapportés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sont présentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % soit chez des patientes traitées dans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, soit chez ≥ 1 % des patientes traitées par l'acide alendronique 10 mg/jour et à une incidence supérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de 3 ans.

Les évènements indésirables suivants ont également été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Définition des fréquences : Très fréquents (≥ 1/10), Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rares (<1/10 000 y compris les cas isolés).

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d'hypersensibilité dont urticaire et angio-œdème.

Affections métaboliques et nutritionnels

Rare : hypocalcémie symptomatique, souvent associée à des facteurs de risques^§.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissement^†.

Inconnu : dysgueusie^†.

Affections oculaires

Peu fréquent : inflammation de l'œil (uvéite, sclérite, épisclérite).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges^†.

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcération œsophagienne*, dysphagie, ballonnement abdominal, régurgitation acide.

Peu fréquent : nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosions œsophagiennes*, méloéna^†.

Rare : sténose œsophagienne*, ulcérations oropharyngées*, PUS (perforation, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus gastro-intestinal^§.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : alopécie^†, prurit^†.

Peu fréquent : Rash, érythème.

Rare : rash avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, y compris Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique^‡.

Troubles musculo-squelettiques du tissu conjonctif et des os

Très fréquent : douleurs musculo-squelettiques (os, muscle, articulation) qui peut parfois être sévères^†§.

Fréquent : gonflement des articulations^†.

Rare : ostéonécrose de la mâchoire^‡§. Fractures fémorales atypiques sous trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates) ^#.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : asthénie†, œdème périphérique†.

Peu fréquent : symptômes transitoires de type réactions aiguës (myalgie, malaise et, rarement, fièvre), généralement observés en début de traitement†.

^§ .

^† Fréquence dans les essais cliniques était similaire dans le groupe médicament et le placebo.

* .

^‡ Cet effet indésirable a été identifié grâce à la surveillance post-commercialisation. La fréquence des « rare » a été estimée sur la base des essais cliniques pertinents

^# Identifié depuis la commercialisation.

Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transit œsophagien tels que sténose ou achalasie.

Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes.

Hypersensibilité à l'acide alendronique ou à l'un des excipients.

Hypocalcémie.

Patientes ayant des problèmes pour avaler des liquides.

Patientes à risque d'aspiration.

L'acide alendronique ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes. Il n'existe pas de données adéquates sur l'administration d'alendronate chez la femme enceinte. Les études chez l'animal avec l'alendronate n'indiquent pas d'effets directement néfastes sur la grossesse, le développement embryo-fœtal ou le développement post-natal.L'administration d'acide alendronique au cours de la gestation chez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie .

Utilisation chez la femme allaitante

Il n'y a pas de données sur le passage de l'alendronate dans le lait maternel. Etant donné l'indication, l'acide alendronique ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.

Une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables de la partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion, brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l'acide alendronique. Du lait ou des antiacides doivent être administrés afin de chélater l'acide alendronique. Pour éviter le risque d'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et la patiente doit rester en position verticale.

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l'eau minérale), les médicaments contenant du calcium, les antiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l'absorption d'acide alendronique. Par conséquent, les patientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise d'acide alendronique avant de prendre tout autre médicament par voie orale .

Aucune autre interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'elles étaient traitées par l'alendronate. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, la prudence est de rigueur en cas de prise concomitante d'alendronate.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée, l'acide alendronique a été administré de façon concomitante dans des études cliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sans observation d'interaction cliniquement significative.

BONASOL peut provoquer des irritations locales de la muqueuse œso-gastro-intestinale haute. En raison de la possibilité d'une aggravation d'une maladie sous-jacente, BONASOL doit être prescrit avec prudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite, ulcères ou les patientes ayant des antécédents récents (dans l'année écoulée) d'affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère gastro-duodénal, saignement gastro-intestinal en évolution ou intervention chirurgicale du tube digestif supérieur autre qu'une pyloroplastie .

Les prescripteurs doivent évaluer au cas par cas les bénéfices et risques potentiels de l'alendronate chez les patientes chez qui un œsophage de Barrett a été diagnostiqué.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant l'hospitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens et des érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ont été rapportées chez des patientes traitées avec l'acide alendronique. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l'existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et demander aux patientes d'arrêter l'acide alendronique et de consulter si elles présentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels qu'une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou l'apparition ou l'aggravation de brûlures rétrosternales.

Le risque d'effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus important chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructions sur le mode d'administration de l'acide alendronique et/ou qui continuent à prendre l'acide alendronique après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructions concernant l'administration soient fournies à la patiente et soient comprises par elle . Les patientes doivent être informées du risque plus élevé d'apparition d'effets indésirables œsophagiens, si elles ne suivent pas strictement les instructions d'administration.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été observée au cours de larges études cliniques, de rares cas d'ulcères gastriques et duodénaux ont été rapportés (depuis la commercialisation) dont certains cas étaient sévères et s'accompagnaient de complications.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Plusieurs de ces patients recevaient également une chimiothérapie et une corticothérapie. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccodentaire, maladie parodontale).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l'évaluation du rapport bénéfice / risque individuel.

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants . Le délai d'apparition se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patientes, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certaines d'entre elles, les symptômes ont réapparu lors d'un autre traitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Des fractures de stress (aussi connues sous le nom de fractures par insuffisance osseuse) de l'extrémité proximale de la diaphyse fémorale ont été rapportées chez des patientes traitées au long cours par acide alendronique (dans la majorité des cas, le délai d'apparition a varié de 18 mois à 10 ans). Des fractures sont survenues après un traumatisme minime ou sans traumatisme et quelques patientes ont souffert de douleurs aux cuisses souvent associées à des images caractéristiques de fractures de stress, des semaines voire des mois avant qu'une fracture fémorale complète ne survienne. Les fractures ont souvent été bilatérales, et le fémur contro-latéral doit donc être examiné chez les patientes traitées par bisphosphonate et ayant souffert d'une fracture de la diaphyse fémorale. Des consolidations de mauvaise qualité de ces fractures ont aussi été rapportées. Chez les patientes ayant des fractures de stress, l'arrêt du traitement par bisphosphonate doit être envisagé en fonction de l'évaluation de la patiente basée sur le rapport bénéfice/risque individuel.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose unitaire (100 ml) d'acide alendronique 70 mg, solution buvable, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour où elles s'en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux doses le même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire de la dose unitaire en se basant sur le jour choisi initialement.

L'acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes qui présentent une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtration glomérulaire inférieur à 35 ml/min .

Les causes d'ostéoporose autres qu'un déficit en œstrogènes et l'âge doivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par l'acide alendronique . De même, les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D et l'hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés avant de commencer le traitement. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d'hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par BONASOL.

En raison des effets positifs de l'acide alendronique sur l'augmentation de la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir. Cette diminution est habituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares cas d'hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez des patientes atteintes d'une affection prédisposante (par exemple hypoparathyroïdisme, déficit en vitamine D et malabsorption du calcium). Il est particulièrement important de s'assurer d'une prise adéquate de calcium et de vitamine D chez les patientes recevant des glucocorticoïdes.

Ce médicament contient 0,15 % de volume d'éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu'à 115 mg par dose, ce qui équivaut à 3 ml de bière ou 1,3 ml de vin par dose.

L'utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les patients à haut risque, tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Excipients

BONASOL contient du colorant jaune orangé S (E110), du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) et peut provoquer des réactions allergiques.