Résumé des caractéristiques du médicament - BRALTUS

BRALTUS est indiqué chez l'adulte en traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

La bronchodilatation est principalement due à un effet local (au niveau des voies respiratoires) et non pas à un effet systémique. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M₂ que des récepteurs M₃, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M₃ par rapport aux récepteurs de type M₂. La fixation importante et prolongée aux récepteurs explique la bronchodilatation cliniquement significative et de longue durée chez les patients présentant une BPCO.

Electrophysiologie cardiaque

Electrophysiologie : lors d'une étude spécifique des effets du tiotropium sur l'intervalle QT conduite chez 53 volontaires sains, le tiotropium administré à la dose de 18 mcg et 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n'a pas augmenté de façon significative l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme.

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Il est administré par voie inhalée sous forme de poudre sèche. Après inhalation, la majorité de la dose délivrée se dépose au niveau du tractus digestif et, dans une plus faible proportion, au niveau du poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans les paragraphes suivants ont été obtenus avec des doses plus élevées que celles recommandées en clinique.

Absorption

Après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue est de 19,5 %, ce qui suggère que la fraction atteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. La biodisponibilité absolue des solutions orales de tiotropium est de 2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5-7 minutes après l'inhalation.

À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium chez les patients présentant une BPCO ont été de 12,9 pg/ml et ont diminué rapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentrations plasmatiques minimales à l'état d'équilibre ont été de 1,71 pg/ml. L'exposition systémique au tiotropium après inhalation par le bromure de tiotropium, poudre pour inhalation a été similaire à celle observée après inhalation de bromure de tiotropium, inhalateur « soft mist ».

Distribution

La liaison du tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son volume de distribution est de 32 l/kg. Les concentrations pulmonaires locales n'ont pas été mesurées, mais compte tenu du mode d'administration, des concentrations beaucoup plus élevées sont attendues. Les études conduites chez le rat n'ont pas révélé de passage significative du bromure de tiotropium à travers la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez des volontaires sains jeunes, l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée a atteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, de façon non enzymatique, en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20 % de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation par le cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques révèlent que la voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Même à des concentrations supra-thérapeutiques, le bromure de tiotropium n'inhibe pas les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A dans les microsomes hépatiques d'origine humaine.

Élimination

La demi-vie du tiotropium est comprise entre 27 et 45 heures chez les patients atteints de BPCO. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée (74 %). A l'état d'équilibre, après inhalation de la poudre par des patients atteints de BPCO, 7 % (1,3 mcg) est excrété sous forme inchangée par voie urinaire dans les 24 heures, le reste correspondant principalement à du produit non absorbé au niveau digestif et éliminé par voie fécale. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion urinaire. Après inhalation chronique une fois par jour chez des patients présentant une BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au 7^ème jour, sans accumulation par la suite.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du tiotropium est linéaire dans l'intervalle de doses thérapeutiques quelque soit la formulation.

Populations de patients particulières :

Sujets âgés : à l'instar des médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, la clairance rénale de tiotropium diminue avec l'âge (365 ml/min chez des sujets de moins de 65 ans présentant une BPCO contre 271 ml/min chez des patients âgés de 65 ans ou plus présentant une BPCO). Cela n'a pas entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC_0-6h ou de la C_max,SS.

Insuffisance rénale : après inhalation de la dose quotidienne de tiotropium chez des patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale légère (CL_CR 50-80 ml/min) les valeurs d'ASC_0-6h,SS retrouvées à l'état d'équilibre étaient légèrement supérieures (de 1,8 à 30%) et les valeurs de C_max,SS étaient similaires comparativement aux valeurs observées chez des patients ayant une fonction rénale normale (CL_CR > 80 ml/min). Chez les patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale modérée à sévère (CL_CR < 50 ml/min), l'exposition totale après administration intraveineuse de tiotropium était doublée (augmentation de 82 % de l'ASC_0-4h et de 52 % de la C_max) comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Ces résultats ont été confirmés par la mesure des concentrations plasmatiques après inhalation sous forme de poudre.

Insuffisance hépatique : l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'influence notable sur la pharmacocinétique de tiotropium, dans la mesure où il est essentiellement éliminé par voie rénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.

Patients japonais présentant une BPCO : une comparaison entre différentes études a révélé des concentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium 10 minutes après l'administration à l'état d'équilibre 20 % à 70 % supérieures chez les patients japonais présentant une BPCO comparativement aux patients caucasiens après inhalation de tiotropium, mais aucun signal d'une mortalité supérieure ou d'un risque cardiaque augmenté n'a été détecté chez les patients japonais. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les populations d'origines ethniques différentes sont insuffisantes.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il n'existe aucune relation directe entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie.

La plupart des effets indésirables rapportés peut être attribuée à l'activité anticholinergique du bromure de tiotropium.

Les fréquences de survenue des effets indésirables présentés ci-dessous ont été déterminées sur la base de l'incidence des effets indésirables observés chez les patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), établie à partir du regroupement de 28 études cliniques contrôlées contre placebo, dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.

La fréquence est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Réactions allergiques

Le lactose est un excipient qui peut contenir des traces de protéines de lait pouvant provoquer des réactions d'hypersensibilité chez les personnes allergiques aux protéines de lait.

En cas de survenue de réaction d'hypersensibilité ou allergique, le bromure de tiotropium doit être arrêté immédiatement et le patient doit être pris en charge de façon adaptée.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d'autres traitements par voie inhalée, un bronchospasme paradoxal peut survenir, se manifestant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'inhalation de BRALTUS. Le bronchospasme paradoxal doit être immédiatement traité par un bronchodilatateur inhalé à action rapide. Le traitement par BRALTUS doit être arrêté immédiatement, et la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager, si nécessaire, les alternatives thérapeutiques.

Description de certains effets indésirables :

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergiques tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4 % des patients. Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9 647 patients traités par le tiotropium (soit 0,2 % des patients traités).

Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.

Populations particulières :

Le risque de survenue d'effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.

Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à ses dérivés (ipratropium ou oxitropium), ou au lactose (excipient).

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec le tiotropium. Une étude non-clinique effectuée chez l'animal avec du tiotropium n'a pas montré d'effets indésirables sur la fertilité .

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation du tiotropium chez la femme enceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction avec des doses utilisées en thérapeutique clinique . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de BRALTUS pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage du bromure de tiotropium dans le lait maternel n'a pas été étudié. Les études effectuées chez les rongeurs n'ont mis en évidence une excrétion du bromure de tiotropium qu'en très faible quantité dans le lait maternel. Néanmoins, par mesure de précaution, l'utilisation du bromure de tiotropium n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un principe actif de longue durée d'action. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou bien d'interrompre le traitement par BRALTUS doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par BRALTUS chez la femme.

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation d'une dose unique allant jusqu'à 340 mcg de bromure de tiotropium n'a entrainé aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été rapporté après 7 jours d'administration de doses de bromure de tiotropium allant jusqu'à 170 mcg chez des volontaires sains. Aucun effet indésirable significatif n'a par ailleurs été rapporté lors d'une étude de 4 semaines réalisée chez des patients présentant une BPCO, recevant des doses journalières maximales de 43 mcg de bromure de tiotropium.

En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium, l'intoxication aiguë est peu probable compte tenu de la faible biodisponibilité orale.

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique d'interaction avec le bromure de tiotropium en poudre par voie inhalée. Néanmoins, le tiotropium a été administré au cours des essais cliniques avec d'autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment: bronchodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, corticostéroïdes oraux et inhalés, sans mise en évidence d'interactions médicamenteuses

L'utilisation des beta2-agonistes de longue durée d'action ou des corticoïdes inhalés n'a pas modifié de façon significative l'exposition au tiotropium.

L'administration concomitante de bromure de tiotropium et d'autres médicaments anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est, par conséquent, pas recommandée.

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action qui s'administre en une prise par jour. Il ne doit pas être utilisé en traitement de "secours" de première intention pour traiter les épisodes aigus de bronchospasme.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'inhalation du bromure de tiotropium

En raison de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie .

Comme avec d'autres traitements par voie inhalée, un bronchospasme paradoxal peut survenir, se manifestant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'inhalation de BRALTUS. Le bronchospasme paradoxal doit être immédiatement traité par un bronchodilatateur inhalé à action rapide. Le traitement par BRALTUS doit être arrêté immédiatement, et la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager, si nécessaire, les alternatives thérapeutiques.

Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents, une arythmie instable ou menaçant le pronostic vital, une arythmie ayant nécessité une intervention ou une modification du traitement médicamenteux dans les 12 mois précédents, ou chez les patients hospitalisés au cours de l'année précédente pour insuffisance cardiaque (class NYHA class III et IV). Les patients ayant de tels antécédents ont été exclus des essais cliniques et un retentissement lié à l'activité anticholinergique du tiotropium dans ces situations n'est pas exclu.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Par conséquent, en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), le bromure de tiotropium ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme avec le tiotropium chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère .

La poudre de tiotropium ne doit pas être mise en contact avec les yeux. Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé pouvant se manifester par une douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. En cas d'apparition d'un ou plusieurs de ces symptômes oculaires, l'utilisation du bromure de tiotropium doit être immédiatement arrêtée. Un avis médical est requis.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour .

Chaque gélule contient 18 mg de lactose monohydraté. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Le lactose, qui est un excipient contenu dans la poudre de BRALTUS peut contenir des traces de protéines de lait qui peuvent provoquer des réactions chez les personnes allergiques aux protéines de lait.