Résumé des caractéristiques du médicament - TIOTROPIUM

Le tiotropium est indiqué comme traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

La bronchodilatation est principalement due à un effet local (sur les voies aériennes) et non pas à un effet systémique. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M₂ que des récepteurs M₃, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M₃ par rapport à M₂. La fixation importante et prolongée aux récepteurs explique la bronchodilatation cliniquement significative et de longue durée chez les patients atteints de BPCO.

Électrophysiologie cardiaque

Électrophysiologie : Lors d'une étude spécifique de l'intervalle QT conduite chez 53 volontaires sains, le tiotropium administré à la dose de 18 mcg et 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n'a pas augmenté de façon significative l'intervalle QT sur l'électrocardiographe.

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Il est administré par voie inhalée sous forme de poudre sèche. Après inhalation, la majorité de la dose délivrée se dépose au niveau du tractus digestif et, dans une plus faible proportion, au niveau du poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans les paragraphes suivants ont été obtenus avec des doses plus élevées que celles recommandées en clinique.

Absorption

Après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue est de 19,5 %, ce qui suggère que la fraction atteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. La biodisponibilité absolue des solutions orales de tiotropium est de 2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5-7 minutes après l'inhalation.

À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium chez les patients présentant une BPCO ont été de 12,9 pg/ml et ont diminué rapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentrations plasmatiques minimales à l'état d'équilibre ont été de 1,71 pg/ml. L'exposition systémique au tiotropium après inhalation par le bromure de tiotropium, poudre pour inhalation a été similaire à celle observée après inhalation de bromure de tiotropium, inhalateur « soft mist ».

Distribution

La liaison du tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son volume de distribution est de 32 l/kg. Les concentrations pulmonaires locales n'ont pas été mesurées, mais compte tenu du mode d'administration, des concentrations beaucoup plus élevées sont attendues. Les études conduites chez le rat n'ont pas révélé de passage significative du bromure de tiotropium à travers la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez des volontaires sains jeunes, l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée a atteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, de façon non enzymatique, en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20 % de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation par le cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques révèlent que la voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Même à des concentrations supra-thérapeutiques, le bromure de tiotropium n'inhibe pas les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A dans les microsomes hépatiques d'origine humaine.

Élimination

La demi-vie du tiotropium est comprise entre 27 et 45 heures chez les patients atteints de BPCO. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée (74 %). A l'état d'équilibre, après inhalation de la poudre par des patients atteints de BPCO, 7 % (1,3 mcg) est excrété sous forme inchangée par voie urinaire dans les 24 heures, le reste correspondant principalement à du produit non absorbé au niveau digestif et éliminé par voie fécale. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion urinaire. Après inhalation chronique une fois par jour chez des patients présentant une BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au 7^ème jour, sans accumulation par la suite.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du tiotropium est linéaire dans l'intervalle de doses thérapeutiques quelque soit la formulation.

Populations de patients particulières :

Sujets âgés : à l'instar des médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, la clairance rénale de tiotropium diminue avec l'âge (365 ml/min chez des sujets de moins de 65 ans présentant une BPCO contre 271 ml/min chez des patients âgés de 65 ans ou plus présentant une BPCO). Cela n'a pas entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC_0-6h ou de la C_max,SS.

Insuffisance rénale : après inhalation de la dose quotidienne de tiotropium chez des patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale légère (CL_CR 50-80 ml/min) les valeurs d'ASC_0-6h,SS retrouvées à l'état d'équilibre étaient légèrement supérieures (de 1,8 à 30%) et les valeurs de C_max,SS étaient similaires comparativement aux valeurs observées chez des patients ayant une fonction rénale normale (CL_CR > 80 ml/min). Chez les patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale modérée à sévère (CL_CR < 50 ml/min), l'exposition totale après administration intraveineuse de tiotropium était doublée (augmentation de 82 % de l'ASC_0-4h et de 52 % de la C_max) comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Ces résultats ont été confirmés par la mesure des concentrations plasmatiques après inhalation sous forme de poudre.

Insuffisance hépatique : l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'influence notable sur la pharmacocinétique de tiotropium, dans la mesure où il est essentiellement éliminé par voie rénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.

Patients japonais présentant une BPCO : une comparaison entre différentes études a révélé des concentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium 10 minutes après l'administration à l'état d'équilibre 20 % à 70 % supérieures chez les patients japonais présentant une BPCO comparativement aux patients caucasiens après inhalation de tiotropium, mais aucun signal d'une mortalité supérieure ou d'un risque cardiaque augmenté n'a été détecté chez les patients japonais. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les populations d'origines ethniques différentes sont insuffisantes.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il n'existe aucune relation directe entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie.

Résumé du profil de sécurité

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du tiotropium.

Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence bruts des effets indésirables observés dans les groupes de patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), à partir du regroupement de 28 études cliniques contrôlées contre placebo dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4 % des patients.

Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9 647 patients traités par le tiotropium (soit 0,2 % des patients traités).

Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.

Autres populations particulières

L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.

Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à ses dérivés (ipratropium ou oxitropium), ou au lactose (excipient).

Grossesse

Il existe des données très limitées sur l'utilisation du tiotropium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des doses cliniques significatives . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de TIOTROPIUM MYLAN pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le bromure de tiotropium était excrété dans le lait maternel. Malgré des études effectuées chez les rongeurs ayant démontré que le bromure de tiotropium était excrété dans le lait maternel uniquement en petites quantités, l'utilisation de TIOTROPIUM MYLAN n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé à longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par TIOTROPIUM MYLAN doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par TIOTROPIUM MYLAN chez la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec le tiotropium. Une étude animale réalisée avec du tiotropium n'a pas montré d'effets indésirables sur la fertilité .

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation d'une dose unique allant jusqu'à 340 mcg de bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été observé après 7 jours d'administration de doses de bromure de tiotropium allant jusqu'à 170 mcg chez des volontaires sains. Aucun effet indésirable significatif n'a par ailleurs été observé lors d'une étude en dose répétée de 4 semaines réalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalières maximales de 43 mcg de bromure de tiotropium.

En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium, l'intoxication aiguë est peu probable compte tenu de la faible biodisponibilité orale.

Bien qu'aucune étude formelle concernant les interactions médicamenteuses n'ait été effectuée, le bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation a été utilisé en même temps que d'autres médicaments sans preuve clinique d'interactions médicamenteuses. Ces médicaments incluaient des bronchodilatateurs sympathomimétiques, des méthylxanthines, des corticoïdes oraux et inhalés, couramment utilisés pour le traitement des BPCO.

La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est, par conséquent, pas recommandée.

L'utilisation des LABA ou des CSI n'a pas été jugée comme modifiant l'exposition au tiotropium.

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action en une prise par jour et ne doit pas être utilisé comme un médicament de secours de première intention pour le traitement de secours des épisodes aigus de bronchospasme.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.

Compte tenu de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie .

D'une façon générale, l'administration de médicaments par voie inhalée est susceptible de déclencher un bronchospasme.

Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des six derniers mois, ou une arythmie cardiaque instable ou engageant le pronostic vital ou une arythmie cardiaque nécessitant une intervention ou un changement de thérapie au cours de l'année précédente ; ou chez les patients ayant été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque (NYHA classe III ou IV) au cours de l'année précédente. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces maladies peuvent être affectées par le mécanisme d'action des anticholinergiques.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. À ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère .

Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparaît, les patients doivent interrompre immédiatement l'utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.

La sécheresse buccale, observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour .

TIOTROPIUM MYLAN gélule contient 5,5 mg de lactose anhydre. Cette quantité ne provoque habituellement pas de problèmes chez les patients intolérants au lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.