Résumé des caractéristiques du médicament - SPIRIVA

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Le tiotropium est indiqué en traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive.

Asthme

SPIRIVA RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur additionnel continu chez des patients de 6 ans et plus atteints d'asthme sévère qui ont présenté au cours de l'année précédente une ou plusieurs exacerbations sévères d'asthme .

La dissociation du tiotropium des récepteurs M₃ notamment est très lente, lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l'ipratropium. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M₂ que des récepteurs M₃, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M₃ par rapport aux récepteurs de type M₂. La forte activité, la très lente dissociation des récepteurs et la sélectivité topique de l'administration par inhalation se traduisent sur le plan clinique par une bronchodilatation significative et prolongée chez les patients atteints de BPCO et d'asthme.

a) Généralités

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral peu soluble dans l'eau. Il est présenté sous forme de solution à inhaler administrée par l'intermédiaire du dispositif d'inhalation RESPIMAT. Approximativement 40 % de la dose inhalée est déposée dans les poumons, l'organe cible, le reste étant déposé dans le tractus gastro-intestinal. Certaines des données pharmacocinétiques indiquées ci-dessous ont été obtenues avec des doses supérieures à la posologie thérapeutique recommandée.

b) Caractéristiques pharmacocinétiques générales de la substance active après l'administration de la spécialité

Absorption : après inhalation chez des volontaires sains jeunes, les données concernant l'excrétion urinaire suggèrent qu'approximativement 33 % de la dose inhalée atteint la circulation systémique. La biodisponibilité absolue des solutions orales de bromure de tiotropium est de 2 à 3%. La prise d'aliments n'a à priori pas d'influence sur l'absorption de cet ammonium quaternaire.

Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5 à 7 minutes après l'inhalation.

À l'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium chez les patients présentant une BPCO ont été de 10,5 pg/ml et ont diminué rapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentrations plasmatiques minimales à l'équilibre ont été de 1,60 pg/ml. Après l'administration de la même dose à des patients asthmatiques, la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre, atteinte en 5 minutes, est de 5,15 pg/ml.

L'exposition systémique au tiotropium après inhalation par l'inhalateur Respimat a été similaire à celle observée après inhalation de tiotropium par le dispositif HandiHaler.

Distribution : la liaison du bromure de tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son volume de distribution est de 32 l/kg. Les concentrations locales pulmonaires ne sont pas connues, mais le mode d'administration laisse penser qu'elles sont beaucoup plus élevées. Les études chez le rat ont montré que le tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

Biotransformation : le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez de jeunes volontaires sains, l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée atteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, indépendamment d'un mécanisme enzymatique, en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques suggèrent une inhibition du métabolisme par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées dans une voie métabolique résultant en l'élimination d'une faible partie de la dose. Il n'a pas été mis en évidence d'effet inhibiteur, même avec des concentrations élevées, sur les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur les microsomes hépatiques humains.

Elimination : la demi-vie réelle du tiotropium est comprise entre 27 et 45 heures après inhalation par des volontaires sains et des patients présentant une BPCO. La demi-vie réelle chez des patients asthmatiques a été de 34 heures. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la solution à l'état d'équilibre par des patients atteints de BPCO, l'excrétion urinaire est de 18,6 % de la dose (0,93 µg), le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin puis éliminé dans les fèces. Après l'inhalation de la solution par des volontaires sains, l'excrétion urinaire est de 20,1 à 29,4 % de la dose, le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin puis éliminé dans les fèces. Après l'administration chez des patients asthmatiques, 11,9 % (0,595 µg) de la dose ont été excrétés sous forme inchangée dans les urines pendant une période de 24 heures à l'état d'équilibre. La clairance rénale du tiotropium est plus élevée que la clairance de la créatinine, reflétant une sécrétion urinaire.

Après l'inhalation quotidienne par des patients présentant une BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au 7^ème jour sans accumulation par la suite.

Linéarité / non-linéarité : le tiotropium montre des propriétés pharmacocinétiques linéaires dans l'intervalle thérapeutique quel que soit la formulation.

c) Caractéristiques pharmacocinétiques dans des populations particulières:

Sujet âgé: comme pour les médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, la clairance rénale du tiotropium diminue avec l'âge (347 ml/min chez des patients atteints de BPCO de moins de 65 ans contre 275 ml/min chez des patients atteints de BPCO âgés de 65 ans ou plus. Cela n'a pas été associé à une augmentation des valeurs de l'ASC_{0-6 ss} ou de la C_max,SS. Il n'a pas été mis en évidence de différence d'exposition systémique au tiotropium en fonction de l'âge chez des patients asthmatiques.

Insuffisance rénale : Après inhalation de la dose quotidienne de tiotropium à l'état d'équilibre chez des patients présentant une BPCO, une insuffisance rénale légère (CL_CR 50-80 ml/min) a entraîné des valeurs d'ASC_0‑6ss légèrement supérieures (de 1,8 à 30%) et des valeurs de C_max,SS similaires par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (CL_CR > 80 ml/min).

Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CL_CR <50 ml/min), l'administration intraveineuse d'une seule dose de tiotropium a entraîné le doublement de l'exposition totale (augmentation de 82% de l'ASC_0-4h et de 52% de la C_max) par rapport aux patients présentant une insuffisance rénale normale, ce qui a été confirmé par la mesure des concentrations plasmatiques après inhalation sous forme de poudre sèche. Il n'a pas mis en évidence d'augmentation significative de l'exposition systémique après inhalation de tiotropium chez les patients asthmatiques présentant une insuffisance rénale légère (Cl_CR de 50 à 80 ml/mn) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique : il n'est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du tiotropium en cas d'insuffisance hépatique, dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voie rénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.

Patients japonais présentant une BPCO : dans une comparaison croisée, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium, 10 minutes après l'administration à l'état d'équilibre, étaient de 20% à 70% supérieures chez les patients japonais présentant une BPCO par rapport aux patients caucasiens après inhalation de tiotropium, mais aucun signal d'une mortalité supérieure ou d'un risque cardiaque augmenté n'a été détecté chez les patients japonais. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les autres origines ethniques sont insuffisantes.

Pédiatrie :

Asthme

Le pic et l'exposition totale au tiotropium (ASC et excrétion urinaire) sont comparables entre les patients asthmatiques âgés de 6 à 11 ans, ceux âgés de 12 à 17 ans et les patients âgés de 18 ans ou plus. Sur la base de l'excrétion urinaire, l'exposition totale au tiotropium des patients âgés de 1 à 5 ans était de 52 à 60% plus basse que chez les patients plus âgés. Quand elles ont été ajustées à la surface corporelle les données d'exposition totale ont été comparables dans toutes les tranches d'âge. Spiriva Respimat a été administré avec une chambre de retenue valvée munie d'un masque chez les patients âgés de 1 à 5 ans.

BPCO

Le programme de développement dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ne comprenait pas l'étude des patients pédiatriques .Mucoviscidose

Après une inhalation de 5 µg de tiotropium, la concentration plasmatique de tiotropium chez les patients âgés de 5 ans et plus atteints de mucoviscidose était de 10,1 pg/ml à l'état d'équilibre 5 minutes après l'administration et a ensuite diminué rapidement. La fraction de dose disponible chez les patients de moins de 5 ans atteints de mucoviscidose ayant utilisé la chambre d'inhalation munie d'un masque facial était environ 3 à 4 fois plus faible que celle observée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 5 ans et plus. Chez les patients de moins de 5 ans atteints de mucoviscidose, le niveau d'exposition systémique au tiotropium était fonction du poids corporel.

d) Relation(s) entre paramètres pharmacocinétiques et paramètres pharmacodynamiques

Il n'y a pas de relation directe entre les paramètres pharmacocinétiques et la pharmacodynamie du produit.

Résumé du profil de sécurité

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du tiotropium.

Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence brutes des effets indésirables observés dans les groupes de patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), à partir du regroupement de 28 études cliniques contrôlées contre placebo dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; non déterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données cliniques disponibles).

Description de certains effets indésirables :

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4% des patients.

Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9647 patients traités par le tiotropium (soit 0,2 % des patients traités).

Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.

Autres populations particulières :

L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.

Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à ses dérivés (ipratropium ou oxitropium), ou au lactose (excipient).

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation du tiotropium chez la femme enceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des doses cliniquement significatives . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT pendant la grossesse.

Allaitement

L'excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel n'a pas été établie. Bien que l'excrétion du bromure de tiotropium n'ait été retrouvée qu'en faible quantité dans le lait maternel au cours des études réalisées chez les rongeurs, l'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un principe actif de longue durée d'action. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou bien d'interrompre le traitement par SPIRIVA RESPIMAT doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par SPIRIVA RESPIMAT chez la femme qui allaite.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec le tiotropium. Une étude non clinique effectuée chez l'animal avec du tiotropium n'a pas montré d'effets indésirables sur la fertilité .

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation par des volontaires sains d'une dose unique allant jusqu'à 340 mcg de bromure de tiotropium n'a entraîné aucun effet indésirable systémique de type anticholinergique. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis une sécheresse buccale, pharyngée ou de la muqueuse nasale, n'a été observé après 14 jours d'administration de doses atteignant 40 mcg de tiotropium solution à inhaler chez des volontaires sains, à l'exception d'une diminution importante de la salivation à partir du 7^ème jour.

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique d'interaction avec le bromure de tiotropium. Néanmoins, il n'a pas été rapporté de manifestation clinique évoquant une interaction médicamenteuse lors de l'administration concomitante d'autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et dans l'asthme, notamment bronchodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, corticostéroïdes oraux et inhalés, anti-histaminiques, mucolytiques, inhibiteurs des leucotriènes, cromones, traitement anti-IgE.

L'utilisation des beta2-agonistes de longue durée d'action (LABA) ou des corticostéroïdes inhalés (CSI) n'a pas modifié de façon significative l'exposition au tiotropium.

L'administration concomitante de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments à activité anticholinergique n'a pas été étudiée et n'est par conséquent, pas recommandée.

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action en une prise par jour et ne doit pas être utilisé comme un médicament de secours de première intention pour le traitement de secours des épisodes aigus de bronchospasme.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.

Compte tenu de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie .

D'une façon générale, l'administration de médicaments par voie inhalée est susceptible de déclencher un bronchospasme.

Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des six derniers mois, ou une arythmie cardiaque instable ou engageant le pronostic vital ou une arythmie cardiaque nécessitant une intervention ou un changement de thérapie au cours de l'année précédente ; ou chez les patients ayant été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque (NYHA classe III ou IV) au cours de l'année précédente. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces maladies peuvent être affectées par le mécanisme d'action des anticholinergiques.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère .

Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparaît, les patients doivent interrompre immédiatement l'utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour .

SPIRIVA gélule contient 5,5 mg de lactose monohydraté. Cette quantité ne provoque habituellement pas de problèmes chez les patients intolérants au lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant intolérance au galactose, un déficit en lactase lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Le lactose monohydraté est un excipient qui peut contenir des petites quantités de protéine de lait qui peuvent entraîner des réactions allergiques.