Résumé des caractéristiques du médicament - BUPARID

Traitement de l'asthme lorsque les inhalateurs de poudre sèche ou en flacons pressurisés ne peuvent pas être utilisés.

Buparid n'est pas destiné au traitement des crises d'asthme aiguës.

Traitement du pseudo-croup très sévère (laryngite sous-glottique) dans le cadre d'une hospitalisation.

Traitement des exacerbations aiguës de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) lorsque l'administration de budésonide par nébulisation est adaptée.

Le budésonide est un glucocorticoïde exerçant un effet corticosteroïde local. Il exerce une activité antiinflammatoire, anti-allergique, anti-exsudative et anti-œdémateuse. Les effets indésirables sont de fréquence et de gravité plus faible qu'avec les corticoïdes par voie orale.

Ses caractéristiques lui confèrent les propriétés suivantes :

Inhibition de la formation, rétention et libération de médiateurs à partir des mastocytes, des basophiles et des macrophages ;

Réduction de l'hyperréactivité bronchique en réponse aux stimuli exogènes ;

Réduction de l'activité cholinergique, entraînant ainsi une diminution de la sécrétion bronchique ;

Diminution de la perméabilité des membranes épithéliales et endothéliales ;

Réduction des symptômes inflammatoires (œdème, infiltration cellulaire) ;

Augmentation de l'efficacité des bêta-2-sympathomimétiques (effet permissif).

L'induction de protéines spécifiques, telle que la macrocortine, a été évoqué comme un mécanisme d'action spécifique du budésonide. La biosynthèse de ces protéines nécessite un certain temps, ce qui pourrait être à l'origine d'une apparition retardée de l'efficacité maximale du budésonide. La macrocortine agit sur le métabolisme de l'acide arachidonique en inhibant la phospholipase A2 et bloque la synthèse de médiateurs de l'inflammation tels que les leucotriènes.

En général, même pour une utilisation à long terme, compte tenu du métabolisme hépatique rapide du budésonide, il n'est pas attendu d'effet adverse systémique significatif avec le budésonide qui serait involontairement ingéré ou aspiré.

Des études effectuées chez des volontaires sains avec le budésonide ont mis en évidence un effet dose-dépendant sur le cortisol plasmatique et urinaire. Les tests à l'ACTH ont montré qu'aux doses recommandées, le budésonide a un effet significativement plus faible sur la fonction surrénalienne que 10 mg de prednisone.

Effet anti-inflammatoire local

Le mécanisme d'action exact des glucocorticoïdes dans le traitement de l'asthme n'est pas totalement élucidé. Les effets anti-inflammatoires, tels que l'inhibition de la libération de médiateurs inflammatoires et l'inhibition de la réponse immunitaire induite par les cytokines, sont probablement importants.

Une étude clinique a comparé, chez des patients asthmatiques, le budésonide par voie inhalée et par voie orale administrés à des doses déterminées par calcul pour obtenir une biodisponibilité systémique similaire. Dans cette étude, l'efficacité du budésonide administré par voie inhalée était statistiquement significative par rapport au placebo, mais celle du budésonide administré par voie orale ne l'était pas. L'effet thérapeutique de doses préconisées de budésonide inhalé pourrait principalement s'expliquer par son action directe au niveau des voies respiratoires.

Absorption

Chez les adultes, la disponibilité systémique du budésonide après nébulisation d'une suspension pour inhalation à l'aide d'un nébuliseur à air comprimé est environ 15 % de la dose nominale et correspond à 40 % à 70 % de la dose administrée aux patients. Une faible proportion est liée au passage systémique du produit dégluti. Après administration d'une dose unique de 2 mg, la concentration plasmatique maximale a été d'environ 4 nmol/L et a été atteinte dans les 10 à 30 minutes après le début de la nébulisation.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution d'environ 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85 à 90 %.

Métabolisme

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (≈90 %) le transformant en métabolites de faible activité glucocorticostéroïde. Les principaux métabolites, le 6β-hydroxybudésonide et le 16α-hydroxyprednisolone, ont une activité glucocorticostéroïde inférieure à 1 % comparativement à celle du budésonide. Le budésonide est principalement métabolisé par le CYP3A4, isoenzyme du cytochrome P450.

Élimination

Les métabolites du budésonide sont excrétés sous forme inchangée ou sous forme conjuguée, principalement par voie rénale. Le budésonide sous sa forme inchangée n'a pas été détecté dans l'urine. La clairance systémique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) chez les adultes sains et la demi-vie d'élimination terminale du budésonide après des administrations intraveineuse est en moyenne de 2 à 3 h, ce qui explique les faibles effets indésirables systémiques.

Linéarité

Aux posologies préconisées en thérapeutique, la cinétique du budésonide est proportionnelle à la dose.

Au cours d'une étude, 100 mg de kétoconazole pris deux fois par jour ont augmenté de 7,8 fois en moyenne les taux plasmatiques du budésonide oral administré de manière concomitante (dose unique de 10 mg). Il n'y a pas de donnée concernant cette interaction avec le budésonide inhalé, mais des augmentations significatives des taux plasmatiques sont attendues.

Population pédiatrique

Le budésonide a une clairance systémique d'environ 0,5 l/min chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans. Chez les enfants, la clairance par kg de poids corporel est environ 50 % plus importante que celle des adultes. La demi-vie d'élimination terminale du budésonide après inhalation est d'environ 2,3 heures chez les enfants asthmatiques, ce qui est équivalent à celle des adultes sains. Chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans, la disponibilité systémique du budésonide après administration d'une suspension pour inhalation par nébuliseur Pulmicort à l'aide d'un nébuliseur à jet (PARI LC Jet Plus avec compresseur PARI Master) a été d'environ 6 % de la dose nominale et correspondait à 26 % de la dose administrée. La biodisponibilité systémique chez les enfants correspond à environ la moitié de celle observée chez les adultes sains.

Chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans, après l'administration d'une dose de 1 mg, la concentration plasmatique maximale est d'environ 2,4 nmol/l et est atteinte environ 20 minutes après le début de la nébulisation. L'exposition (C_max et ASC) au budésonide après l'administration d'une dose unique de 1 mg par nébulisation à des enfants âgés de 4 à 6 ans est comparable à celle des adultes sains auxquels la même dose est administrée par le même système de nébuliseur.

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, les groupes de fréquence sont définies selon la convention (CIOMS III) suivante :

très fréquent (≥1/10) ;

fréquent (≥1/100, <1/10) ;

peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ;

rare (≥1/10 000, <1/1 000) ;

très rare (<1/10 000).

Effets locaux

Fréquemment possibilité de survenue de candidose oropharyngée. Elle cède le plus souvent spontanément ou à un traitement approprié et il est exceptionnel qu'elle nécessite l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée. Son risque d'apparition augmente avec la dose utilisée et le nombre de prises. Il peut être prévenu par rinçage de la bouche à l'eau après inhalation.

Possibilité de survenue de gêne pharyngée, dysphonie, de raucité de la voie, pouvant être prévenues par rinçage de la bouche après inhalation.

Quelques cas d'irritation du visage après utilisation d'un masque facial ont été décrits. Il est recommandé de rincer le visage à l'eau après utilisation d'un masque facial.

Des réactions d'hypersensibilité avec manifestations cutanées ont été signalées avec le budésonide. De rares cas d'œdème facial et oropharyngé ont été rapportés.

Comme avec d'autres produits inhalés, possibilité de survenue de toux et rarement de bronchospasme à la suite de l'inhalation. Dans ce cas, il conviendra d'interrompre le traitement et de prescrire d'autres thérapeutiques ou d'autres formes d'administration.

Effets systémiques

Des effets systémiques peuvent apparaitre lors de traitement au long cours avec des doses élevées .

De temps en temps, des signes ou des symptômes d'effets indésirables systémiques liés aux glucocorticoïdes peuvent se produire avec des glucocorticoïdes inhalés, probablement en fonction de la dose, de la durée d'exposition, d'une exposition concomitante et précédente aux corticoïdes et de la sensibilité individuelle.

Ont été décrits avec la corticothérapie par voie inhalée des observations d'amincissement cutané, d'hématomes sous cutanés, de dépression des fonctions surrénaliennes biologiques (diminution du cortisol plasmatique et de la cortisolurie des 24 heures) et de raréfaction du tissu osseux. Les conséquences cliniques d'une administration à long terme notamment sur le tissu osseux et la croissance ne sont pas clairement établies.

L'administration de fortes doses au long cours peut donc nécessiter une surveillance en particulier chez les enfants et les sujets âgés.

En l'état actuel des connaissances, bien que la recherche de la posologie minimale efficace soit toujours recommandée, le risque à considérer en priorité est celui d'un contrôle insuffisant de l'asthme et devra toujours être pesé face à celui du retentissement systémique.

Peu fréquent : spasme musculaire, tremblement, vision floue , cataracte¹

¹ : Lors d'études contrôlées versus placebo, la cataracte a également été rapporté comme un effet indésirable peu fréquent dans le groupe placebo.

Fréquence très rare : glaucome.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquent : anxiété, dépression²

² : Les données d'une étude clinique avec 13119 patients recevant du budésonide par voie inhalée et 7278 patients recevant un placebo ont été mises en commun. La fréquence pour l'effet indésirable « anxiété » était de 0,52% pour le budésonide par voie inhalée et de 0,63% pour le placebo ; pour l'effet indésirable « dépression », la fréquence était de 0,67% pour le budésonide par voie inhalée et de 1,15% pour le placebo.

Rarement possibilité de : nervosité, agitation et troubles du comportement (principalement observés chez l'enfant).

Fréquence indéterminée : hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, agressivité.

BUPARID ne doit pas être utilisé chez des patients souffrant d'une des pathologies suivantes :

cirrhose hépatique

Hypersensibilité (allergie).

Grossesse

Les résultats issus d'une large étude épidémiologique prospective ainsi que l'expérience acquise depuis la commercialisation n'ont pas révélé d'effets indésirables pour le fœtus/nouveau-né liés à l'inhalation de budésonide pendant la grossesse.

L'administration de budésonide pendant la grossesse doit tenir compte du bénéfice attendu pour la mère au regard des risques potentiels pour le fœtus.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, à la dose thérapeutique de budésonide, il n'est pas attendu d'effets chez l'enfant allaité. Le budésonide peut être utilisé pendant l'allaitement.

Chez les femmes asthmatiques qui allaitent, le traitement d'entretien par du budésonide inhalé (200 ou 400 mcg deux fois par jour) entraîne une exposition systémique au budésonide négligeable chez des nourrissons allaités.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose quotidienne de budésonide reçue par les nourrissons a été estimée à 0,3 % de celle de la dose maternelle quotidienne pour toutes les posologies testées. Les concentrations plasmatiques moyennes chez les nourrissons allaités ont été estimées à 1/600^e des concentrations observées dans le plasma maternel, en supposant que la biodisponibilité orale est totale chez le nourrisson. Les concentrations de budésonide mesurées dans les échantillons de plasma des nourrissons étaient toutes inférieures à la limite de quantification.

Au vu des données disponibles avec le budésonide inhalé et compte tenu de la linéarité de la cinétique du budésonide dans l'intervalle de doses thérapeutiques après administration nasale, inhalée, orale et rectale, une faible exposition systémique de l'enfant allaité est attendue avec la dose thérapeutique de budésonide.

Symptômes d'un surdosage

Un surdosage aigu de budésonide, même à doses excessives, ne devrait pas avoir de répercussions cliniques. Il n'est pas connu de toxicité aiguë avec le budésonide. En cas de surdosage à court terme, une inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est possible. En cas de surdosage à long terme, une atrophie du cortex surrénalien est possible. Des signes reflétant les effets des glucocorticoïdes peuvent être observés. L'adaptation au stress peut être altérée.

Traitement du surdosage

Aucun traitement d'urgence spécifique n'est nécessaire en cas de surdosage à long terme. Si le traitement par inhalation par BUPARID est poursuivi à la dose recommandée, la fonction normale de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien devrait être rétablie en quelques jours.

Dans des situations de stress, une supplémentation en corticostéroïdes, comme par exemple l'administration d'une dose élevée d'hydrocortisone, peut s'avérer nécessaire.

En cas d'atrophie du cortex surrénalien, le patient doit être considéré comme corticodépendant et il doit être traité par une dose d'entretien de corticoïde par voie systémique.

BUPARID contient 0,1 mg/ml d'édétate disodique, qui aux concentrations supérieures à 1,2 mg/ml peut induire un bronchospasme.

Le budésonide est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4, tels que le kétoconazole et l'itraconazole, peuvent donc augmenter l'exposition systémique du budésonide . En l'absence de donnée permettant d'établir les recommandations posologiques adaptées, l'association doit être évitée. Si ces traitements sont indispensables, leurs administrations devront être les plus espacés possible et une réduction de la dose de budésonide doit également être envisagée. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent également induire une augmentation significative des taux plasmatiques du budésonide.

Des données limitées ont mis en évidence une importante augmentation de l'exposition systémique du budésonide, d'un facteur 4 en moyenne, lors de l'administration concomitante d'un traitement par itraconazole à la dose de 200 mg en une prise par jour, et d'une forte dose de budésonide inhalé (dose unique de 1 000 mcg).

Une élévation des concentrations plasmatiques de budésonide ainsi qu'une augmentation des effets corticostéroïdes ont été observées chez les femmes recevant un traitement concomitant par des œstrogènes et des stéroïdes contraceptifs, mais aucun effet n'a été observé avec des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés.

En raison de la possible inhibition de la fonction surrénalienne par le budésonide, les résultats d'un test de stimulation à l'ACTH réalisé pour le diagnostic d'une insuffisance hypophysaire peuvent être faussés (faible réponse).