Résumé des caractéristiques du médicament - BUDESONIDE

Traitement continu anti-inflammatoire de l'asthme persistant^*.

^*L'asthme persistant se définit par l'existence de symptômes diurnes plurihebdomadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois.

Remarque: cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sans chambre d'inhalation.

Administré par voie nasale, le budésonide est un glucocorticoïde qui exerce un effet topique anti-inflammatoire puissant sur la muqueuse nasale avec une faible exposition systémique.

Les corticostéroïdes ont montré un large éventail d'activités inhibitrices contre plusieurs types de cellules (par exemple, les mastocytes, les éosinophiles, les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes) et de médiateurs (par exemple, l'histamine, eicosanoïdes, leucotriènes et les cytokines) impliqués dans l'inflammation allergique médiée. Ils inhibent aussi des cytokines, des leucotriènes et des chimiokines (par exemple l'IL-1 à IL-6, RANTES, le TNF-α, IFN γ-et GM-CSF), qui sont sécrétées par les cellules inflammatoires. Le budésonide se lie aux récepteurs des glucocorticoïdes formant un complexe qui agit comme un facteur de transcription soit en inhibant les médiateurs pro-inflammatoires ou en stimulant l'expression de médiateurs anti-inflammatoires. On considère qu'ils y a environ 10 à 100 gènes répondant aux stéroïdes par cellule.

Population pédiatrique

Efficacité clinique

L'efficacité thérapeutique de BUDESONIDE suspension pour pulvérisation nasale a été évaluée chez plusieurs milliers d'adultes et d'enfants. La plupart des études ont été menées avec des doses de budésonide par voie nasale de 32 à 256 µg une fois par jour. Des exemples d'études représentatives ayant évalué l'utilisation du budésonide pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière ou perannuelle chez les enfants sont fournis ci-dessous. Le critère principal d'efficacité était le score combiné des symptômes nasaux (CNSS), qui est la somme des scores individuels de trois symptômes nasaux (congestion, écoulement nasal et éternuements) chacun évalué sur une échelle de 0-3).

Rhinite allergique saisonnière

Population pédiatrique

Une étude de 2 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles a évalué l'efficacité et la tolérance du budésonide en pulvérisation nasale dosé à 16, 32 et 64 µg une fois par jour chez 400 enfants (âgés de 2 à 5 ans) souffrant de rhinite allergique (saisonnière ou perannuelle). Une réduction marquée du CNSS a été observée dans tous les groupes de traitement, y compris le groupe placebo. La différence entre les traitements par budésonide en pulvérisation nasale dosé à 64 µg et placebo n'était pas statistiquement significative.

Rhinite allergique perannuelle

Population pédiatrique

Une étude de 6 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles a évalué l'efficacité et la tolérance du budésonide en pulvérisation nasale dosé à 128 µg une fois par jour chez 202 enfants (âgés de 6 à 16 ans) souffrant de rhinite allergique perannuelle. Les critères principaux d'efficacité étaient le score combiné des symptômes nasaux (SCSN) et les valeurs de mesure inspiratoire du débit nasal de pointe (PNIF), Une amélioration statistiquement significative du CNSS et du PNIF a été observée pour le budésonide en pulvérisation nasale par rapport au placebo.

Tolérance clinique

Population pédiatrique

Absorption

Après inhalation orale via Budésonide Teva 0,5 mg/2 mL, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose, les concentrations plasmatiques maximales de budésonide (4,0 nmol/L après une dose de 800 µg) apparaissent dans les 30 minutes.

Chez l'adulte, la biodisponibilité systémique du budésonide après une administration de Budésonide Teva 0,5 mg/2 mL, suspension pour inhalation par nébuliseur, au moyen d'un nébuliseur à air comprimé est d'environ 15% de la dose nominale et 40 à 70 % de la dose effectivement délivrée aux patients. Une faible fraction de la quantité de budésonide circulant provient du médicament dégluti. La concentration maximale atteinte environ 10 à 30 minutes après le début de la nébulisation est d'environ de 4 nmol/L pour une dose administrée de 2 mg.

La concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps augmentent de façon linéaire avec la dose mais sont légèrement (20-30 %) plus élevées après l'administration de doses répétées (3 semaines de traitement) qu'après l'administration d'une dose unique. Le dépôt pulmonaire de budésonide chez les sujets sains était estimé à 34 % ± 10 % de la dose mesurée (moyenne arithmétique ± écart-type), alors que 22 % était maintenue dans l'embout et le reste (approximativement 45 % de la dose mesurée) était avalé.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution de 3 litres/kg. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 85 à 90 %.

Biotransformation

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90%) avec transformation en métabolites pratiquement dénués d'activité glucocorticoïde. L'activité glucocorticoïde des métabolites principaux, 6β-hydroxybudésonide et 16α-hydroxyprednisolone, est inférieure à 1 %.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome CYP450 3A.

Élimination

Les métabolites du budésonide sont excrétés dans les urines, en partie sous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous forme inchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 L/min) et la demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est de 2 à 3 heures.

Linéarité/non-linéarité

La cinétique du budésonide est linéaire aux doses thérapeutiques préconisées.

Population pédiatrique

La clairance plasmatique du budésonide est d'environ 0,5 L/min chez les enfants de 4 à 6 ans asthmatiques. Elle est environ 50 % plus élevée que chez l'adulte. La demi-vie terminale du budésonide après inhalation est environ de 2,3 heures chez l'enfant asthmatique. Elle est approximativement la même chez l'adulte sain.

Après administration de Budésonide suspension pour inhalation par nébuliseur à l'aide d'un nébuliseur à air comprimé (Pari LC Jet Plus muni d'un compresseur Pari Master), la biodisponibilité systémique chez des enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans est d'environ 6 % de la dose nominale et 26 % de la dose délivrée soit une biodisponibilité systémique environ 50 % de celle observée chez l'adulte sain. L'exposition systémique du budésonide (C_max et ASC) après administration par nébulisation d'une dose unique de 1 mg à des enfants âgés de 4 à 6 ans est comparable à celle observée chez des adultes sains.

Chez les enfants asthmatiques traités par Budésonide Teva 0,5 mg/2 mL, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose (800 µg, dose unique), la concentration plasmatique a atteint la C_max (4,85 nmol/L) 13,8 minutes après inhalation, et ensuite a diminué rapidement. L'aire sous la courbe était équivalente à 10,3 nmol.h/l. La valeur de l'aire sous la courbe est généralement comparable à celle observée chez les adultes à la même dose. Cependant, la valeur de la C_max tend à être plus élevée chez les enfants. Le dépôt pulmonaire chez les enfants (31 % de la dose nominale) est similaire à celui mesuré chez les adultes sains (34 % de la dose nominale).

Interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP450 3A4 :

Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été 6 fois plus importantes lors de l'administration concomitante de budésonide par voie orale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour. Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide, les concentrations plasmatiques du budésonide n'étaient augmentées que d'un facteur 3, traduisant une interaction pharmacocinétique moindre lorsque les produits sont administrés à distance. Des données limitées avec le budésonide administrés à forte dose indiquent également une augmentation significative des taux plasmatiques de budésonide (en moyenne d'un facteur 4) lors de l'administration concomitante d'itraconazole 200 mg en une prise par jour et de budésonide inhalé (en une dose unique de 1000 µg).

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, les groupes de fréquence sont définies selon la convention (CIOMS III) suivante :

très fréquent (≥1/10) ;

fréquent (≥1/100, <1/10) ;

peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ;

rare (≥1/10 000, <1/1 000) ;

très rare (<1/10 000).

Effets locaux

Fréquemment possibilité de survenue de candidose oropharyngée. Elle cède le plus souvent spontanément ou à un traitement approprié et il est exceptionnel qu'elle nécessite l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée. Son risque d'apparition augmente avec la dose utilisée et le nombre de prises. Il peut être prévenu par rinçage de la bouche à l'eau après inhalation.

Possibilité de survenue de gêne pharyngée, dysphonie, de raucité de la voie, pouvant être prévenues par rinçage de la bouche après inhalation.

Quelques cas d'irritation du visage après utilisation d'un masque facial ont été décrits. Il est recommandé de rincer le visage à l'eau après utilisation d'un masque facial.

Des réactions d'hypersensibilité avec manifestations cutanées ont été signalées avec le budésonide. De rares cas d'œdème facial et oropharyngé ont été rapportés.

Comme avec d'autres produits inhalés, possibilité de survenue de toux et rarement de bronchospasme à la suite de l'inhalation. Dans ce cas, il conviendra d'interrompre le traitement et de prescrire d'autres thérapeutiques ou d'autres formes d'administration.

Effets systémiques

Des effets systémiques peuvent apparaitre lors de traitement au long cours avec des doses élevées .

De temps en temps, des signes ou des symptômes d'effets indésirables systémiques liés aux glucocorticoïdes peuvent se produire avec des glucocorticoïdes inhalés, probablement en fonction de la dose, de la durée d'exposition, d'une exposition concomitante et précédente aux corticoïdes et de la sensibilité individuelle.

Ont été décrits avec la corticothérapie par voie inhalée des observations d'amincissement cutané, d'hématomes sous cutanés, de dépression des fonctions surrénaliennes biologiques (diminution du cortisol plasmatique et de la cortisolurie des 24 heures) et de raréfaction du tissu osseux. Les conséquences cliniques d'une administration à long terme notamment sur le tissu osseux et la croissance ne sont pas clairement établies.

L'administration de fortes doses au long cours peut donc nécessiter une surveillance en particulier chez les enfants et les sujets âgés.

En l'état actuel des connaissances, bien que la recherche de la posologie minimale efficace soit toujours recommandée, le risque à considérer en priorité est celui d'un contrôle insuffisant de l'asthme et devra toujours être pesé face à celui du retentissement systémique.

Peu fréquent : spasme musculaire, tremblement, vision floue , cataracte¹

¹ : Lors d'études contrôlées versus placebo, la cataracte a également été rapporté comme un effet indésirable peu fréquent dans le groupe placebo.

Fréquence très rare :glaucome.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquent : anxiété, dépression²

² : Les données d'une étude clinique avec 13119 patients recevant du budésonide par voie inhalée et 7278 patients recevant un placebo ont été mises en commun. La fréquence pour l'effet indésirable « anxiété » était de 0,52% pour le budésonide par voie inhalée et de 0,63% pour le placebo ; pour l'effet indésirable « dépression », la fréquence était de 0,67% pour le budésonide par voie inhalée et de 1,15% pour le placebo.

Rarement possibilité de : nervosité, agitation et troubles du comportement (principalement observés chez l'enfant).

Fréquence indéterminée : hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, agressivité.

Enfants de moins de 6 ans.

Hypersensibilité au budésonide ou à l'un des excipients.

Grossesse

Les résultats des études épidémiologiques prospectives et post-commercialisation mondiale n'indiquent pas de risques accrus pour la plupart des malformations congénitales dus à l'utilisation du budésonide par voie inhalée ou nasale au début de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'étant pas connu. Comme avec les autres médicaments, l'administration de budésonide durant la grossesse exige de mettre en balance les avantages pour la mère et les risques pour le fœtus.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, il n'est pas attendu de retentissement sur l'enfant allaité. Le budésonide peut être utilisé pendant l'allaitement.

Le traitement d'entretien par le budésonide inhalé (200 ou 400 mcg deux fois par jour) chez les femmes asthmatiques allaitantes entraine une exposition systémique négligeable des nourrissons au budésonide.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose journalière estimée chez le nourrisson était de 0,3% de la dose maternelle quotidienne pour les deux niveaux de doses, et la concentration plasmatique moyenne chez les nourrissons a été estimée à 1/600e des concentrations observées dans le plasma maternel, la biodisponibilité orale supposée chez le nourrisson étant totale. Les concentrations plasmatiques du budésonide relevées dans les échantillons chez le nourrisson étaient toutes inférieures à la limite de détection.

Sur la base des données du budésonide inhalé et considérant que le budésonide présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires dans les intervalles de dosage thérapeutique après administration par inhalation, voie orale ou rectale, aux doses thérapeutiques, l'exposition au budésonide du nourrisson est estimée comme étant faible.

La toxicité aiguë du budésonide est faible. L'utilisation prolongée de doses excessives peut entraîner des effets systémiques glucocorticoïdes, tels que augmentation de la susceptibilité aux infections, hypercorticisme et dépression des fonctions surrénaliennes. Une inhibition de la glande surrénale peut survenir, entraînant un risque de moindre réponse au stress. Le traitement par budésonide inhalé sera maintenu à la dose minimale efficace. La fonction hypothalamo-corticosurrénalienne est rétablie en quelques jours.

Le budésonide n'a pas montré d'interaction avec d'autres substances destinées au traitement de la rhinite.

L'administration concomitante par voie orale de 200 mg/jour de kétoconazole et de budésonide (3 mg en dose unique), multiplie en moyenne d'un facteur 6 les concentrations plasmatiques de budésonide.

Lors d'une administration orale de kétoconazole environ 12 heures après le budésonide, les concentrations de budésonide sont en moyenne multipliées d'un facteur trois. Il n'y a pas d'information actuellement disponible sur l'interaction dans le cas d'une administration nasale du budésonide, mais une augmentation des concentrations plasmatiques est probable. En l'absence de donnée, il ne peut être formulé de recommandations spécifiques et il convient d'éviter dans la mesure du possible l'association de budésonide et de kétoconazole ou de les administrer à distance l'un de l'autre. Une diminution de la posologie peut également être envisagée. L'administration concomitante d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, ciclosporine, et troléandomycine) est susceptible de provoquer une importante augmentation des concentrations plasmatiques de budésonide.

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des corticostéroïdes ont été observés chez les femmes traitées également avec des œstrogènes ou des contraceptifs oraux, mais de tels effets n'ont pas été observés lors de l'administration concomitante de budésonide et de contraceptifs oraux à faible dose.

Il est prévu que l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP 3A, y compris des produits contenant du cobicistat, augmente le risque d'effet secondaire systémique. L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Comme la fonction surrénalienne peut être supprimée, un test de stimulation à l'ACTH pour diagnostiquer une insuffisance hypophysaire peut donner des faux résultats (valeurs faibles).

Prévenir le patient que BUDESONIDE TEVA n'est pas destiné à juguler une crise d'asthme déclarée, mais est un traitement continu de fond de la maladie asthmatique devant être poursuivi régulièrement, quotidiennement et aux doses prescrites même en l'absence de symptômes.

Mises en garde spéciales

Une attention particulière est requise chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire. Dans ce cas, le traitement antituberculeux devra être adapté avant l'initiation du traitement par budésonide. De même, les patients présentant une infection fongique ou virale des voies respiratoires devront être surveillés.

La prudence est également requise chez les patients atteints de bronchiectasie et de pneumoconioses en raison d'une augmentation du risque d'infections fongiques.

La survenue d'une exacerbation peut nécessiter une augmentation de la dose de budésonide et éventuellement un traitement complémentaire telle qu'une corticothérapie orale de courte durée et/ou une antibiothérapie en cas d'infection bactérienne.

Si, une dyspnée paroxystique survient, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur bêta-2 mimétique par voie inhalée d'action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus.

En cas de bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du budésonide dans les voies respiratoires.

Le médecin devra également prévenir le patient de la nécessité d'une consultation immédiate en cas de déstabilisation de l'asthme (augmentation rapide de sa consommation en bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques d'action rapide et de courte durée par voie inhalée, ou persistance des symptômes respiratoires). La conduite thérapeutique devra alors être réévaluée, une augmentation de la corticothérapie inhalée ou la mise en route d'une corticothérapie orale devront alors être envisagées.

Comme avec d'autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir à la suite de l'inhalation du produit, avec une augmentation du sifflement bronchique à l'inhalation du produit. BUDESONIDE TEVA devra être interrompu et la conduite thérapeutique sera réévaluée; un traitement alternatif sera envisagé si nécessaire.

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés, en particulier lorsqu'ils sont prescrits à forte dose ou pendant des périodes prolongées. Le risque de retentissement systémique reste moins important qu'avec les corticoïdes oraux. Les effets systémiques potentiels sont une insuffisance surrénale, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, des cataractes et glaucomes, et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez les enfants). Par conséquent, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace pour le contrôle de l'asthme.

Afin de limiter le risque de candidose oropharyngée, il convient de recommander au patient de se rincer la bouche avec de l'eau ou de se brosser les dents après chaque inhalation ou bien réaliser les inhalations avant le repas. Dans la plupart des cas, la candidose buccale régresse avec un traitement local anti-fongique sans qu'il soit nécessaire d'interrompre le traitement par budésonide.

Il convient de rester vigilant en cas d'administration concomitante d'un traitement au long cours de budésonide avec un inhibiteur du CYP3A4 (ex: itraconazole, kétoconazole, ritonavir, nelfinavir) .

En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination du budésonide peut être diminuée ce qui peut entraîner une augmentation de l'exposition systémique et du risque de survenue d'effets systémiques. La fonction hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalienne devra faire l'objet d'une attention régulière.

Il est recommandé de régulièrement surveiller la taille des enfants et des adolescents recevant une corticothérapie inhalée prolongée. Si un ralentissement de la croissance est observé, le traitement devra être ré-évalué afin de déterminer la posologie minimale efficace pour le contrôle des symptômes. L'avis d'un pédiatre spécialisé en pneumologie est recommandé.

Des données restreintes issues d'études à long terme suggèrent que la plupart des enfants traités par budésonide inhalé atteindront leur taille normale à l'âge adulte. Néanmoins, un retard de croissance transitoire (environ 1 centimètre) a été observé dans le cas général au cours de la première année de traitement.

Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densité minérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses de corticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs de risque d'ostéoporose. Il n'a pas été mis en évidence d'effets significatifs sur la densité minérale osseuse, au cours d'études cliniques à long terme, effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dose nominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale) de budésonide.

Une freination de l'axe corticosurrénalien cliniquement significative est possible avec les corticoïdes administrés par voie inhalée en particulier lors de traitement prolongé ou à forte dose, et ceci d'autant plus que les doses sont supérieures à celles recommandées. Cela doit être pris en compte lors des périodes de stress ou de chirurgie facultative où des corticoïdes systémiques supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires.

Une attention particulière avec surveillance des fonctions surrénaliennes est recommandée chez les patients asthmatiques recevant initialement une corticothérapie par voie systémique lors du relais par corticothérapie inhalée ou chez les patients soumis à une corticothérapie inhalée à dose élevée au long cours.

Les gélules de 200 mcg contiennent 24,77 mg de lactose monohydraté; les gélules de 400 mcg contiennent 24,54 mg de lactose monohydraté. Cette quantité est très faible n'a pas de conséquence clinique chez les sujets présentant une intolérance au lactose. La prudence est recommandée chez les rares patients atteints de galactosémie congénitale, syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, déficit en lactase de Lapp.

Précautions particulières d'emploi

Patients non-corticodépendants

L'effet thérapeutique est généralement observé après 10 jours de traitement.

En cas de bronchorrhée abondante, il peut être envisagé une corticothérapie par voie systémique en cure courte (d'environ 2 semaines) lors de la mise en route de la corticothérapie par voie inhalée.

Patients corticodépendants

Le relais de la corticothérapie systémique par BUDESONIDE TEVA ne doit être envisagé que lorsque l'asthme est stabilisé.

Le traitement par budésonide sera initié à dose élevée pendant les 10 premiers jours en association à la corticothérapie orale. La posologie de la corticothérapie orale pourra ensuite être diminuée graduellement (par exemple par pallier de 2.5 mg de prednisolone ou équivalent).

Pendant la phase de diminution de la corticothérapie orale, les patients peuvent ressentir des symptômes liés au sevrage de la corticothérapie tels que douleurs musculaires et articulaires, asthénie et parfois nausée ou vomissement. Des symptômes évocateurs d'allergie tels que rhinite et eczéma peuvent réapparaître. Les patients devront être encouragés à continuer le traitement par le budésonide inhalé ainsi qu'à poursuivre la diminution progressive de la corticothérapie par voie systémique sauf si l'état clinique ne le justifie pas. Les symptômes seront traités par antihistaminiques et/ou traitements topiques tels que les corticoïdes locaux. Une augmentation de la dose de corticoïde systémique pourra également être envisagée.

Les traitements associés par corticoïde systémique ou par budésonide ne devront pas être interrompus brutalement.

Une attention particulière est requise pendant les premiers mois de la phase de relais de la corticothérapie orale par corticothérapie inhalée afin de parer à une éventuelle insuffisance surrénale qui pourrait se révéler en cas de traumatisme, intervention chirurgicale ou infections sévères.