Résumé des caractéristiques du médicament - CORTIMENT

Cortiment est indiqué pour l'induction d'une rémission chez des patients adultes souffrant d'une rectocolite hémorragique (RCH) active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas.

La technologie MMX à libération prolongée se caractérise par une structure multi-matricielle recouverte d'un enrobage gastro-résistant, qui se dissout dans les liquides intestinaux ayant un pH supérieur à 7.

Après administration, une couche gastro-protectrice protège le comprimé durant le transit dans l'estomac et le duodénum jusqu'à la partie inférieure de l'intestin. Lorsque cette couche protectrice est éliminée, le liquide intestinal entre en contact avec les matrices de polymères hydrophiles, qui se mettent à gonfler jusqu'à ce qu'une matrice de gel visqueuse se forme. Le solvant qui pénètre dans la matrice de gel dissout la substance active présente dans les matrices lipophiles. Le budésonide est ensuite libéré dans le tractus intestinal à une vitesse contrôlée tout au long du côlon.

Le budésonide est un glucocorticoïde utilisé dans le traitement de la maladie inflammatoire de l'intestin. Il exerce une activité anti-inflammatoire topique, mais ne réduit pas les taux de cortisol autant que les glucocorticoïdes systémiques.

Absorption

Après l'administration orale de la substance active micronisée simple, l'absorption semble complète. Une large proportion de la substance active non formulée est absorbée dans l'iléon et le côlon ascendant.

La disponibilité systémique du budésonide après l'administration unique de Cortiment comprimés chez des volontaires sains a été comparée à celle d'Entocort. Le résultat s'est avéré similaire, environ 10 %, en raison de l'effet de premier passage hépatique. Les concentrations plasmatiques maximales du budésonide s'élèvent à environ 1,3-1,8 ng/mL 13 à 14 heures après l'administration. L'administration concomitante de Cortiment comprimés et d'aliments n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur l'absorption. Il n'y a pas de risque d'accumulation du médicament en cas d'administration répétée.

Distribution

Le budésonide présente un volume de distribution élevé (environ 3 L/kg). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85-90%.

Biotransformation

Le budésonide subit une biotransformation importante dans le foie, où il est dégradé en métabolites à faible activité glucocorticoïde. L'activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le 6β-hydroxy-budésonide et le 16α-hydroxy-prednisolone, n'atteint pas 1 % de celle du budésonide. Le métabolisme du budésonide dépend essentiellement du CYP3A, une sous-famille du cytochrome P450.

Élimination

La vitesse d'élimination du budésonide est limitée par son absorption. Le budésonide présente une clairance systémique élevée (environ 1,2 L/min).

Population pédiatrique

Aucune donnée ou expérience n'est disponible concernant la pharmacocinétique de Cortiment chez la population pédiatrique

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques avec Cortiment sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables rapportés pour la classe thérapeutique sont présentés dans le tableau 2.

Dans les études cliniques de phases II et III, l'incidence des effets indésirables observés avec Cortiment, à la dose recommandée de 9 mg/jour, était comparable à celle observée avec le placebo. La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée et de nature non grave.

Les effets indésirables rapportés sont énumérés selon leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Tableau 1. Effets Indésirables associés à Cortiment rapportés au cours des études cliniques avec plus de 1 cas (N=255)

Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes	Terme préférentiel de l'effet indésirable
	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations		Grippe
Affections hématologiques et du système lymphatique		Leucocytose
Affections psychiatriques	Insomnie	Changements d'humeur
Affections du système nerveux	Céphalées	Vertiges
Affections gastro-intestinales	Nausées, douleur abdominale haute distension abdominale, douleur abdominale, bouche sèche, dyspepsie	Flatulence
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie	Mal de dos, crampes musculaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fatigue	Œdème périphérique
Investigations	Diminution des concentrations sanguines de cortisol

Tableau 2. Effets indésirables rapportés pour la classe thérapeutique (anti-inflammatoires intestinaux, corticostéroïdes à action locale, budésonide)

Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Affections du système immunitaire				Réaction anaphylactique
Affections endocriniennes	Syndrome de Cushing			Retard de croissance chez l'enfant*
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypokaliémie
Affections psychiatriques	Changements de comportementcomme la nervosité, l'insomnie et les sautes d'humeur Dépression	Hyperactivité psychomotrice Anxiété	Agressivité
Affections du système nerveux		Tremblements
Affections oculaires			Cataracte incluant la cataracte sous-capsulaire Glaucome Vision floue
Affections cardiaques	Palpitations
Affections gastro-intestinales	Dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Réactions cutanées (urticaire, exanthème)		Ecchymose
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein	Troubles menstruels

* Notez que Cortiment n'est pas recommandé chez les enfants (voir 4.2)

La plupart des événements indésirables mentionnés dans ce RCP peuvent également survenir lors d'autres traitements avec des glucocorticoïdes.

Des effets indésirables typiques des corticostéroïdes systémiques (ex. Syndrome de Cushing et retard de croissance) peuvent survenir. Ces effets indésirables sont dépendants de la posologie, du temps de traitement, d'un traitement concomitant et d'une prise antérieure de corticostéroïdes et de la sensibilité individuelle.

Population pédiatrique

Aucune donnée disponible.

CORTIMENT ne doit pas être utilisé chez des patients souffrant d'une des pathologies suivantes :

cirrhose hépatique

Hypersensibilité (allergie).

Grossesse

Les données d'utilisation du budésonide inhalé chez un très grand nombre de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables. Il n'existe aucune donnée sur les grossesses après administration orale, la biodisponibilité après administration orale est faible. Dans les études effectuées chez l'animal, les corticostéroïdes se sont révélés délétères à des expositions élevées . Cortiment ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel pour la femme l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel.

Le traitement d'entretien avec le budésonide inhalé (200 ou 400 mcg deux fois par jour) pendant l'allaitement chez des femmes asthmatiques entraîne une exposition systémique négligeable des nourrissons allaités au budésonide.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose quotidienne estimée chez le nourrisson était de 0,3 % de la dose maternelle quotidienne pour les deux dosages et la concentration plasmatique moyenne chez les nourrissons a été estimée à 1/600^ème des concentrations observées dans le plasma maternel, et ce en supposant une biodisponibilité par voie orale complète chez le nourrisson.

Les concentrations de budésonide dans les échantillons de plasma de nourrissons étaient toutes inférieures à la limite de quantification.

Sur la base des données sur le budésonide inhalé et le fait que le budésonide présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires à l'intérieur des intervalles posologiques thérapeutiques après inhalation, après administration par voie orale et rectale, à des doses thérapeutiques de budésonide, l'exposition de l'enfant allaité devrait être faible. Ces données sont en faveur de l'utilisation continue du budésonide, administré par voie orale et rectale, pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de Cortiment sur la fertilité chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez le rat après un traitement par budésonide.

Compte tenu de la faible disponibilité systémique de Cortiment, un surdosage aigu, même s'il résulte de la prise de doses très élevées, ne devrait pas conduire à des manifestations cliniques aiguës. En cas de surdosage aigu, aucun antidote spécifique n'est disponible. La prise en charge consiste à mettre en place un traitement de support et une prise en charge symptomatique.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs de cette enzyme sont, par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH (y compris les produits contenant du cobicistat) et le jus de pamplemousse. Le traitement concomitant avec les inhibiteurs du CYP3A devrait donc augmenter notablement l'exposition systémique au budésonide et le risque d'effets secondaires systémiques . L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Si les traitements sont co-administrés, l'intervalle entre la posologie des traitements co-administrés doit être le plus long possible et une réduction de la dose de budésonide peut également être envisagée. Il est peu probable que le budésonide inhibe d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4, car il présente une faible affinité pour cette enzyme.

Le traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4, tels que la carbamazépine, peut réduire l'exposition au budésonide et dès lors imposer une augmentation de la dose.

Les interactions avec les corticostéroïdes qui exposent les patients concernés à un danger significatif sont celles impliquant les glycosides cardiaques (augmentation de l'effet suite à des taux faibles de potassium) et les diurétiques (élimination accrue du potassium).

Chez les femmes également traitées par œstrogènes et stéroïdes contraceptifs, une augmentation des concentrations plasmatiques des corticostéroïdes et un renforcement de leurs effets ont été observés. Toutefois, aucun effet de ce type n'a été observé avec le budésonide en cas de prise concomitante de contraceptifs oraux combinés faiblement dosés.

Bien que non étudiée, l'administration concomitante de colestyramine ou d'antiacides peut réduire la capture du budésonide, comme cela a été observé avec d'autres médicaments. Ces préparations ne doivent donc pas être prises simultanément, mais en respectant un intervalle d'au moins deux heures.

Aux doses recommandées, l'oméprazole est sans effet sur la pharmacocinétique du budésonide oral, tandis que la cimétidine exerce un léger effet, mais cliniquement non significatif.

Parce que la fonction surrénalienne peut être supprimée, un test de stimulation à l'ACTH pour diagnostiquer une insuffisance hypophysaire pourrait montrer de faux résultats (faibles valeurs).

Cortiment comprimé doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une infection, une hypertension, un diabète sucré, une ostéoporose, un ulcère gastro-duodénal, un glaucome ou une cataracte, ainsi que chez les patients ayant des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome ou dans toute autre situation où l'utilisation de glucocorticoïdes est susceptible d'induire des effets indésirables.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une pathologie plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Une altération de la fonction hépatique peut affecter l'élimination des glucocorticoïdes, dont le budésonide, augmentant ainsi leur exposition systémique. Il faut donc tenir compte du risque d'effets indésirables systémiques, comme le glaucome.

Lorsque le traitement doit être arrêté, il peut être utile de réduire progressivement la dose selon l'appréciation du médecin.

Le traitement par Cortiment induit des taux systémiques de stéroïdes plus faibles que le traitement oral conventionnel par glucocorticoïdes. Le passage d'un autre traitement stéroïdien à Cortiment peut provoquer des symptômes dus à la modification des taux systémiques de stéroïdes. Certains patients peuvent ne pas se sentir bien de manière non spécifique lors de la phase d'arrêt du traitement : ils ressentent par exemple des douleurs musculaires et articulaires. Il faut suspecter un effet général insuffisant du corticostéroïde si, dans de rares cas, le patient présente des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la dose des corticostéroïdes systémiques est parfois nécessaire.

Les corticostéroïdes sont connus pour avoir des effets immunologiques, dès lors la co-administration de Cortiment risque de réduire la réponse immunitaire aux vaccins.

L'administration concomitante du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 est à éviter. Après une prise importante de jus de pamplemousse (qui inhibe l'activité du CYP3A4 essentiellement au niveau de la muqueuse intestinale), l'exposition systémique au budésonide oral a été environ doublée. Comme avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, une ingestion régulière de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée avec la prise de budésonide (d'autres jus, tels que le jus d'orange ou le jus de pomme, n'inhibent pas l'activité du CYP3A4).

Cortiment comprimé contient de la lécithine (huile de soja). Ce médicament ne doit pas être utilisé si le patient est hypersensible à l'arachide ou au soja.

Cortiment comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

De manière générale, les corticostéroïdes sont associés aux mises en garde et précautions suivantes :

Des cas de suppression corticosurrénale ont été observés lorsque des patients passent à un traitement corticoïde à effet systémique plus puissant.

La suppression de la réponse inflammatoire et du système immunitaire augmente la susceptibilité aux infections.

Les corticostéroïdes peuvent freiner l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et diminuer la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d'autres stress, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes systémiques est recommandé.

La varicelle et la rougeole peuvent s'aggraver chez les patients sous glucocorticoïdes oraux. On évitera avec une prudence particulière d'exposer à ces maladies des patients qui ne les ont pas encore contractées. Si les patients sont infectés ou suspectés d'être infectés, il faut envisager de réduire ou d'arrêter le traitement par glucocorticostéroïdes, selon l'appréciation du médecin.

Des effets systémiques dus aux stéroïdes peuvent se produire, en particulier lorsqu'ils sont prescrits à doses élevées pendant des périodes prolongées. De tels effets indésirables peuvent inclure le syndrome de Cushing, une insuffisance surrénalienne, un retard de croissance, une réduction de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et, très rarement, un large éventail d'effets psychiatriques/comportementaux .

L'utilisation de corticostéroïdes systémiques sera envisagée avec une prudence particulière chez les patients souffrant ou ayant souffert de troubles affectifs sévères, ou chez les patients dont un parent de premier degré présente ou a présenté de tels troubles. La mise sous traitement par corticostéroïdes à effet systémique plus puissant révèle parfois des allergies, comme une rhinite et un eczéma, précédemment contrôlées par le médicament systémique.