Résumé des caractéristiques du médicament - CAVERJECT

Induction pharmacologique de l'érection.

Caverject n'est pas indiqué chez l'enfant .

L'alprostadil (ou Prostaglandine E1) appartient à une famille d'acides gras naturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lisses de l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables.

Des études in vitro et chez de nombreuses espèces animales ont permis de conclure aux propriétés relaxantes de l'alprostadil au niveau des corps caverneux.

Chez le singe, l'administration d'alprostadil augmente le flux de sang de l'artère caverneuse, le degré et la durée de relaxation du muscle lisse caverneux chez ce type d'animal étant dose-dépendant.

Chez l'homme, une injection intra-caverneuse d'alprostadil produit une érection.

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de la circulation générale avec une demi-vie de l'ordre de 5 minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques mais cette fixation protéique à relativement faible affinité ne semble pas limiter le captage tissulaire puisqu'au premier passage les poumons captent 70 % de l'alprostadil.

L'alprostadil est éliminé en totalité par biotransformation au niveau de différents organes dont les poumons. Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majorité par voie rénale.

Après injection intra-caverneuse, les concentrations dans les sinus d'alprostadil et de son métabolite primaire (15-oxo-13, 14,-dihydro-PGE1) sont élevées.

Le principe actif n'est pas retrouvé dans la circulation périphérique, et le taux de 15-oxo-13,14,-dihydro-PGE1 n'est pas significativement élevé après administration intra-caverneuse.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté après injection intra-caverneuse a été une douleur pénienne. 30% des patients ont signalé une douleur au moins une fois. Une douleur a été associée à 11 % des injections. Dans la plupart des cas, la douleur était d'intensité légère à modérée. Chez 3 % des patients, la douleur a entraîné l'arrêt du traitement.

Une fibrose pénienne, dont une angulation, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie, a été rapportée chez 3 % des patients ayant participé aux essais cliniques. Dans une étude au cours de laquelle la période des auto-injections allait jusqu'à 18 mois, l'incidence de la fibrose pénienne a été plus élevée, de l'ordre de 8 %.

Des hématomes et des ecchymoses au point d'injection, davantage liés à la technique d'injection qu'aux effets de l'alprostadil, sont respectivement survenus chez 3 % et 2 % des patients.

Une érection prolongée (définie comme durant de 4 à 6 heures) a été signalée chez 4 % des patients. La fréquence du priapisme (défini comme une érection douloureuse durant plus de 6 heures) a été de 0,4 %. Dans la plupart des cas, la détumescence est survenue spontanément.

Les réactions indésirables rapportées pendant les essais cliniques et après la commercialisation sont présentées dans le tableau ci-dessous, selon les fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

D'autres effets indésirables ont été signalés :

dépôts d'hémosidérine dans le pénis;

injection dans l'urètre résultant d'une mauvaise technique d'injection;

hypotension orthostatique, arythmies cardiaques, étourdissements, céphalées;

collapsus pouvant être plus en rapport avec l'injection qu'avec les effets pharmacologiques de l'alprostadil.

L'administration de cette forme d'alprostadil est contre-indiquée par la voie veineuse.

L'alprostadil par voie intra-caverneuse ne doit pas être administré :

Chez les sujets prédisposés au priapisme du fait de certaines affections comme une drépanocytose, ou un trait drépanocytaire, un myélome multiple ou une leucémie ;

Chez les sujets présentant une déformation anatomique du pénis, telle qu'une incurvation pénienne, une fibrose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie ;

Chez les sujets ayant un implant pénien ;

Chez les sujets chez qui une activité sexuelle est déconseillée ou contre-indiquée ;

Chez la femme et l'enfant en raison de l'indication thérapeutique.

En raison du passage de l'alprostadil dans le sperme et le liquide séminal, le traitement devra être évité chez un patient dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être.

En raison du passage de l'alprostadil dans le sperme et le liquide séminal, le traitement devra être évité chez un patient dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être.

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des essais cliniques avec l'alprostadil. En cas de surdosage intra-caverneux, le patient devra être placé sous contrôle médical jusqu'à disparition de tout effet systémique et/ou l'obtention d'une détumescence. Toute manifestation systémique fera l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.

Les signes de toxicité sont un état dépressif, des selles molles ou une diarrhée et une respiration rapide.

Le traitement d'un priapisme (érection prolongée) devra avoir débuté au plus tard dans les 6 heures. Le traitement initial devra faire appel à une aspiration pénienne. En respectant les conditions d'asepsie, insérer une aiguille à ailettes de calibre 19 à 21 G dans le corps caverneux et aspirer 20 à 50 ml de sang. Il peut en résulter une détumescence du pénis. Si nécessaire, la manœuvre pourra être répétée de l'autre côté du pénis jusqu'à aspirer une quantité totale de 100 ml de sang. Si cette manœuvre reste inefficace, il est recommandé de pratiquer une injection intra-caverneuse d'un médicament alpha-adrénergique. Bien que la contre-indication habituelle de l'administration intra-caverneuse d'un vasoconstricteur ne s'applique pas au traitement du priapisme, la prudence est conseillée quand on opte pour cette solution. La pression artérielle et le pouls devront faire l'objet d'une surveillance continue tout au long de la procédure.

Une prudence extrême est nécessaire chez les patients atteints de coronaropathie, d'une hypertension non contrôlée, d'une ischémie cérébrale et chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase. Dans ce dernier cas, les moyens nécessaires à la prise en charge d'une poussée hypertensive devront être disponibles. Une solution de phényléphrine à 200 mcg/ml sera préparée; 0,5 à 1,0 ml de cette solution seront injectés toutes les 5 à 10 minutes. De façon alternative, il est possible d'utiliser une solution d'adrénaline à 20 mcg/ml, l'injection pourra être suivie d'une nouvelle aspiration de sang à l'aide de la même aiguille à ailettes. Les doses maximales sont de 1 mg pour la phényléphrine et de 100 mcg pour l'adrénaline (5 ml de la solution). Il est également possible d'administrer du métaraminol ; il convient cependant de noter que des poussées hypertensives mortelles ont été signalées.

Si le priapisme persiste, un acte chirurgical d'urgence, pouvant comprendre l'établissement d'une dérivation, doit être envisagé.

La possibilité de survenue de tels incidents impose au patient d'avoir toujours avec lui le numéro de téléphone de l'équipe médicale qui a en charge son traitement et qui doit pouvoir le traiter en urgence.

Les patients traités par un anticoagulant de type warfarine ou héparine peuvent présenter une tendance accrue au saignement après l'injection intra-caverneuse en raison de l'activité anti agrégante plaquettaire de l'alprostadil.

Les effets de l'association de l'alprostadil à d'autres traitements de l'insuffisance érectile (par exemple : sildénafil) ou à d'autres médicaments inducteurs de l'érection (par exemple : papavérine) n'ont pas fait l'objet d'études formelles. De telles substances ne devront pas être utilisées en association avec l'alprostadil en raison du risque d'induction d'érections prolongées.

Les produits sympathomimétiques peuvent diminuer l'effet de l'aprostadil.

L'alprostadil peut augmenter les effets des agents anti-hypertenseurs, des vasodilatateurs, des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires.

Les raisons médicales sous-jacentes de la dysfonction érectile doivent être diagnostiquées et traitées avant de débuter un traitement avec l'alprostadil.

Mises en garde spéciales

Caverject doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire et cérébro-vasculaire.

L'alprostadil peut provoquer une érection prolongée voire un priapisme, une fibrose des corps caverneux, des douleurs.

Afin de minimiser le risque, la dose efficace la plus faible devra être déterminée.

Un priapisme (érection de plus de six heures) peut survenir à la suite de l'administration intra-caverneuse d'alprostadil. Le traitement d'un priapisme devra être initié dans les 6 heures au plus tard .

Le patient sera prévenu qu'en cas d'érection rigide prolongée de plus de 4 heures, il est indispensable de contacter immédiatement un médecin traitant, ou avoir recours à une assistance médicale afin qu'un traitement adapté puisse être mis en place. La prise en charge du priapisme devra se faire en accord avec les pratiques médicales établies.

Il sera vivement recommandé au patient :

de conserver sur lui le numéro de téléphone du praticien en charge de ce traitement;

de faire un apprentissage dans un centre spécialisé en cas d'utilisation en auto-injection.

Une érection douloureuse est davantage susceptible de se produire chez les patients présentant des déformations anatomiques du pénis, telles qu'une angulation pénienne, un phimosis, une fibrose des corps caverneux, une maladie de La Peyronie ou des plaques.

Une fibrose pénienne, y compris une angulation, une fibrose des corps caverneux, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie, peuvent survenir à la suite de l'administration intra-caverneuse d'alprostadil. L'incidence de la fibrose peut augmenter avec la durée d'utilisation.

Un suivi régulier des patients, comprenant un examen minutieux du pénis, à la recherche de signes de fibrose pénienne ou de maladie de La Peyronie est fortement recommandé.

Le traitement par alprostadil devra être interrompu en cas d'apparition chez les patients d'angulation pénienne, d'une fibrose des corps caverneux ou de maladie de La Peyronie.

Chez certains patients, l'injection d'alprostadil peut provoquer un léger saignement au site d'injection. Celui-ci pourrait favoriser la transmission à leur partenaire d'une maladie à diffusion hématogène.

Il est conseillé d'éviter l'utilisation de l'alprostadil chez les patients ayant présenté un accident cardiovasculaire dans les trois mois précédents et dont l'état cardiovasculaire n'est pas stabilisé.

Précautions d'emploi

Une attention particulière sera apportée au traitement des patients présentant avant le traitement: des lésions cicatricielles du corps caverneux (fibrose/nodule), une angulation pénienne ou une maladie de La Peyronie, une douleur pouvant être ressentie au moment de l'érection.

Les patients ayant des troubles de la coagulation sont à surveiller plus particulièrement sur le plan biologique et au niveau local. On conseillera au patient d'exercer une pression suffisante sur le point d'injection.

L'alprostadil devra être utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'accidents ischémiques transitoires ou en cas de troubles cardio-vasculaires instables.

Le risque d'un usage abusif d'alprostadil devra être pris en considération en cas d'antécédents de troubles psychiatriques ou de toxicomanie.

Chez les patients souffrant de coronaropathie, d'insuffisance cardiaque congestive ou de maladie pulmonaire, la stimulation et les relations sexuelles peuvent conduire à des accidents cardiaques ou pulmonaires. L'alprostadil devra être utilisé avec précaution chez ces patients, qui devront envisager une activité sexuelle avec prudence.

Après les dix premières injections et par la suite à intervalles réguliers, le médecin évaluera à nouveau le traitement pour rechercher en particulier des effets indésirables locaux et procéder à un éventuel ajustement de la posologie.

Le malade ne doit injecter que la dose optimale individuelle déterminée pour lui.

Il convient d'interdire au patient d'augmenter sa dose individuelle de son propre chef.

Les solutions reconstituées d'alprostadil sont à usage unique. Le système d'injection/la seringue et la solution restante éventuelle doivent être éliminés correctement.

CAVERJECT contient de l'alcool benzylique pouvant entraîner des réactions d'hypersensibilité.

L'alcool benzylique, un conservateur, a été associé à des événements indésirables graves y compris un syndrome de respiration haletante (ou « gasping syndrome ») et des décès au sein de la population pédiatrique.

La quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle une toxicité peut survenir n'est pas connue.

Le risque de toxicité par l'alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité de détoxification hépatique du produit.

Les prématurés et les nouveau-nés de faibles poids ont davantage de risque de développer une telle toxicité.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par ml de dose administrée, c'est-à-dire « sans sodium ».

L'aiguille utilisée pour l'administration de CAVERJECT est très fine. Comme avec toutes les aiguilles très fines, l'aiguille peut se casser.

Des cas d'aiguilles se cassant, avec une partie de l'aiguille restant dans le pénis ont été rapportés, et dans certains cas, ont nécessité une hospitalisation et une opération chirurgicale pour la retirer.

Des instructions précises données au patient sur les techniques de manipulation appropriée et d'injection peuvent permettre de diminuer le risque de casser l'aiguille.

Les patients doivent être informés que si l'aiguille est tordue, elle ne doit pas être utilisée. Ils ne doivent pas non plus essayer de redresser une aiguille tordue. Ils doivent enlever l'aiguille de la seringue, la jeter, et fixer une nouvelle aiguille inutilisée et stérile à la seringue.