Résumé des caractéristiques du médicament - CAVERJECT DUAL

CAVERJECTDUAL est indiqué chez l'homme adulte dans le traitement symptomatique de l'insuffisance érectile d'origine neurogène, vasculaire, psychogène ou mixte.

CAVERJECTDUAL peut être utilisé en complément d'autres tests pour établir le diagnostic de l'insuffisance érectile.

L'alprostadil est la forme naturelle de la prostaglandine E₁ (PGE₁). L'alprostadil a des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation et l'inhibition de l'agrégation plaquettaire sont parmi les effets les plus notables. Chez la plupart des espèces animales testées, l'alprostadil a eu, in vitro, des propriétés relaxantes au niveau du pénis, de l'urètre et des corps caverneux. L'alprostadil a également eu des propriétés relaxantes sur des préparations isolées de corps caverneux et spongieux humains, ainsi que sur des segments d'artères caverneuses contractés in vitro par de la phényléphrine ou par de la PGF_2α. Chez le macaque (Macaca nemestrina), l'administration d'alprostadil in vivo a augmenté le flux sanguin de l'artère caverneuse. Dans ce modèle animal, l'intensité et la durée de la relaxation du muscle lisse caverneux étaient dose-dépendantes.

L'alprostadil induit une érection en relaxant le muscle lisse trabéculaire et en dilatant les artères caverneuses. Il en résulte une dilatation des espaces lacunaires et une rétention de sang par compression des veinules contre l'albuginée, processus connu sous le nom de mécanisme corporel veino-occlusif. L'érection survient habituellement dans les 5 à 15 minutes suivant l'injection. Sa durée est dose-dépendante.

La substance active de CAVERJECTDUAL est l'alprostadil dans un complexe contenant de l'alfadex.

Lors de la reconstitution, le complexe est immédiatement dissocié en alprostadil et en alfadex. Par conséquent, la pharmacocinétique de l'alprostadil reste inchangée dans CAVERJECTDUAL par rapport à CAVERJECT lyophilisat et solution pour usage parentéral.

Absorption, distribution, métabolisme et élimination

Absorption: Pour le traitement de l'insuffisance érectile, l'alprostadil est injecté dans les corps caverneux.

Distribution: Environ 5 minutes après une injection intracaverneuse de 20 mcg d'alprostadil, les concentrations plasmatiques moyennes d'alprostadil sont 22 fois supérieures aux taux endogènes de départ. Les concentrations d'alprostadil reviennent ensuite aux taux endogènes dans les 2 heures qui suivent l'injection. L'alprostadil se fixe principalement à l'albumine plasmatique (liaison à 81 %) et, dans une moindre mesure, à la fraction IV-4 de l'a-globuline (liaison à 55 %). Aucune liaison significative aux hématies ni aux leucocytes n'a été observée.

Métabolisme: L'alprostadil est rapidement transformé en composés qui sont ensuite métabolisés avant d'être excrétés. Administré par voie intraveineuse, environ 80 % de l'alprostadil circulant est métabolisé au premier passage dans les poumons, essentiellement par bêta- et oméga-oxydation. Ainsi, toute quantité d'alprostadil pénétrant dans la circulation systémique après une injection intracaverneuse est rapidement métabolisée. Les métabolites primaires d'alprostadil sont le 15-céto-PGE₁, le 15-céto-13,14-dihydro-PGE₁ et le 13,14-dihydro-PGE₁. Contrairement au 15-céto-PGE₁ et au 15-céto-13,14-dihydro-PGE₁, qui sont pratiquement dépourvus d'activité biologique, le 13,14-dihydro-PGE₁ a entraîné une baisse de la pression artérielle et une inhibition de l'agrégation plaquettaire. Dix minutes après l'injection, les concentrations plasmatiques du principal métabolite circulant (15-céto-13,14-dihydro-PGE₁) ont été multipliées par 34 par rapport aux taux endogènes de départ; elles sont revenues aux taux de départ 2 heures après l'injection. Vingt minutes après l'injection, les concentrations plasmatiques de 13,14-dihydro-PGE₁ ont été multipliées par 7.

Elimination: Les métabolites de l'alprostadil sont principalement excrétés par voie rénale, presque 90 % de la dose administrée par voie intraveineuse étant excrétés par voie urinaire dans les 24 heures. Le reste de la dose est excrété dans les fèces. Il n'a pas été mis en évidence de rétention tissulaire d'alprostadil ou de ses métabolites après administration intraveineuse. Chez des volontaires sains, 70 % à 90 % de l'alprostadil ont été en grande partie extraits et métabolisés lors du premier passage pulmonaire, résultant en une demi-vie d'élimination courte inférieure à une minute.

Pharmacocinétique chez certaines sous-populations

Insuffisance rénale ou hépatique: Le métabolisme de premier passage pulmonaire est le principal facteur influençant la clairance systémique de l'alprostadil. Bien que la pharmacocinétique de l'alprostadil n'ait pas fait l'objet d'étude formelle chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, la détérioration de la fonction rénale ou hépatique ne devrait pas avoir d'influence majeure sur la pharmacocinétique de l'alprostadil.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté après injection intracaverneuse a été une douleur pénienne. Celle-ci a été signalée au moins une fois par 30 % des patients et a été associée à 11 % des injections. Dans la plupart des cas, la douleur était d'intensité légère à modérée. Chez 3 % des patients, la douleur a entraîné l'arrêt du traitement.

Une fibrose pénienne, dont une incurvation, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie, a été rapportée chez 3 % des patients ayant participé aux essais cliniques. Toutefois, dans une étude au cours de laquelle la période des auto-injections allait jusqu'à 18 mois, l'incidence de la fibrose pénienne a été plus élevée, de l'ordre de 8 %.

Des hématomes et des ecchymoses au point d'injection, davantage liés à la technique d'injection qu'aux effets de l'alprostadil, sont respectivement survenus chez 3 % et 2 % des patients.

Une érection prolongée (définie comme durant de quatre à six heures) a été signalée chez 4 % des patients. La fréquence du priapisme (défini comme une érection douloureuse durant plus de six heures) a été de 0,4 %. Dans la plupart des cas, la détumescence est survenue spontanément.

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation de CAVERJECTDUAL sont présentés dans le tableau ci- dessous, selon les fréquences suivantes : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100).

CAVERJECTDUAL ne doit pas être utilisé:

en cas d'hypersensibilité à l'alprostadil ou à l'un des excipients;

en cas d'affections prédisposant au priapisme, comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie;

en cas de déformation anatomique du pénis (incurvation pénienne, fibrose des corps caverneux, phimosis, maladie de La Peyronie).

Les patients ayant un implant pénien ne doivent pas être traités par CAVERJECTDUAL.

CAVERJECTDUAL ne doit pas être utilisé si l'activité sexuelle est déconseillée ou contre-indiquée (par exemple en cas d'affection cardiaque sévère).

Les indications thérapeutiques de ce produit ne concernent pas la femme.

Cependant, en raison du passage de l'alprostadil dans le sperme et le liquide séminal, le traitement devra être évité chez un patient dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être, ou un préservatif doit être utilisé pour éviter une irritation vaginale, un risque d'accouchement prématuré ou un risque pour le fœtus.

Fertilité

Alprostadil n'interfère pas avec l'éjaculation et la fertilité.

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des essais cliniques de l'alprostadil. En cas de surdosage intracaverneux de CAVERJECTDUAL, le patient devra être placé sous contrôle médical jusqu'à disparition de tout effet systémique et/ou l'obtention d'une détumescence. Toute manifestation systémique fera l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.

Le traitement d'un priapisme (érection prolongée) devra avoir débuté au plus tard dans les 6 heures.

Le traitement initial devra faire appel à une aspiration pénienne. En respectant les conditions d'asepsie, insérer une aiguille à ailettes de 19-21 G dans le corps caverneux et aspirer 20-50 ml de sang. Il peut en résulter une détumescence. Si nécessaire, la manœuvre pourra être répétée de l'autre côté du pénis jusqu'à aspirer une quantité totale de 100 ml de sang. Si cette manœuvre reste inefficace, il est recommandé de pratiquer une injection intracaverneuse d'un médicament alpha-adrénergique. Bien que la contre-indication habituelle de l'administration intrapénienne d'un vasoconstricteur ne s'applique pas au traitement du priapisme, la prudence est conseillée lorsque l'on opte pour cette solution. Pression artérielle et pouls devront faire l'objet d'une surveillance continue tout au long de la procédure. Une prudence extrême est nécessaire chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique, d'une hypertension non contrôlée, d'une ischémie cérébrale et chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase. Dans ce dernier cas, les moyens nécessaires à la prise en charge d'une poussée hypertensive devront être disponibles. Une solution de phényléphrine à 200 mcg/ml sera préparée; 0,5 à 1,0 ml de cette solution seront injectés toutes les 5 à 10 minutes. De façon alternative, il est possible d'utiliser une solution d'adrénaline à 20 mcg/ml. Si nécessaire, l'injection pourra être suivie d'une nouvelle aspiration de sang à l'aide de la même aiguille à ailettes. Les doses maximales sont de 1 mg pour la phényléphrine et de 100 mcg pour l'adrénaline (5 ml de la solution). Il est également possible d'administrer du métaraminol; il convient cependant de noter que des poussées hypertensives mortelles ont été signalées. Si le priapisme persiste, un acte chirurgical d'urgence, pouvant comprendre l'établissement d'une dérivation, doit être envisagé.

Aucune interaction connue.

Les produits sympathomimétiques peuvent diminuer l'effet de l'alprostadil.

L'alprostadil peut augmenter les effets des antihypertenseurs, des vasodilatateurs, des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires.

Les effets de l'association de l'alprostadil à d'autres traitements de l'insuffisance érectile (ex. sildénafil) ou à d'autres médicaments inducteurs de l'érection (ex. papavérine) n'ont pas fait l'objet d'études formelles. De telles substances ne devront pas être utilisées en association avec CAVERJECTDUAL en raison du risque d'induction d'érections prolongées.

Les raisons médicales sous-jacentes de la dysfonction érectile doivent être diagnostiquées et traitées avant de débuter un traitement avec l'alprostadil.

Une érection prolongée et/ou un priapisme peut survenir à la suite de l'administration intra-caverneuse d'alprostadil. Afin de minimiser le risque, la dose efficace la plus faible devra être déterminée. Le patient sera prévenu qu'en cas d'érection prolongée de 4 heures ou plus, il devra contacter immédiatement un médecin. Le traitement d'un priapisme devra être initié au plus tard dans les 6 heures. La prise en charge du priapisme devra se faire en accord avec les pratiques médicales établies .

Une érection douloureuse est davantage susceptible de se produire chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis, comme une incurvation pénienne, un phimosis, une fibrose des corps caverneux, une maladie de La Peyronie ou des plaques. Une fibrose pénienne, y compris une incurvation, une fibrose des corps caverneux, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie peuvent survenir à la suite de l'administration intracaverneuse de CAVERJECTDUAL. L'incidence de la fibrose peut augmenter avec la durée d'utilisation.

Un suivi régulier du patient, comprenant un examen minutieux du pénis à la recherche de signes de fibrose pénienne ou de maladie de La Peyronie, est fortement recommandé. Le traitement par CAVERJECTDUAL devra être arrêté en cas d'apparition d'incurvation pénienne, de fibrose des corps caverneux ou de maladie de La Peyronie.

Les patients traités par anticoagulant de type warfarine ou héparine peuvent présenter une tendance accrue au saignement après l'injection intracaverneuse. Chez certains patients, l'injection de CAVERJECTDUAL peut provoquer un petit saignement au point d'injection. Celui-ci pourrait favoriser la transmission à leur partenaire d'une maladie à diffusion hématogène.

CAVERJECTDUAL devra être utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'accident ischémique transitoire ou en cas de troubles cardio-vasculaires instables.

Le risque d'un usage abusif de CAVERJECTDUAL devra être pris en considération en cas d'antécédent de trouble psychiatrique ou de toxicomanie.

Chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'affection pulmonaire, la stimulation sexuelle comme les rapports sexuels peuvent conduire à des accidents cardiaques ou pulmonaires. CAVERJECTDUAL devra être utilisé avec précaution chez ces patients, qui devront envisager une activité sexuelle avec prudence.

La solution reconstituée de CAVERJECTDUAL est destinée à un usage unique. Le dispositif d'injection /la seringue ainsi que le contenu qui n'aurait pas été utilisé devront être convenablement éliminés.

CAVERJECTDUAL contient de l'alcool benzylique pouvant provoquer des réactions d'hypersensibilité.

L'aiguille utilisée pour l'administration de CAVERJECTDUAL est très fine. Comme avec toutes les aiguilles très fines, l'aiguille peut se casser.

Des cas d'aiguilles se cassant, avec une partie de l'aiguille restant dans le pénis ont été rapportés, et dans certains cas, ont nécessité une hospitalisation et une opération chirurgicale pour la retirer.

Des instructions précises données au patient sur les techniques de manipulation appropriée et d'injection peuvent permettre de diminuer le risque de casser l'aiguille.

Les patients doivent être informés que si l'aiguille est tordue, elle ne doit pas être utilisée. Ils ne doivent pas non plus essayer de redresser une aiguille tordue. Ils doivent enlever l'aiguille de la seringue, la jeter, et fixer une nouvelle aiguille inutilisée et stérile à la seringue.