Résumé des caractéristiques du médicament - CEFPODOXIME

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du cefpodoxime.

Elles sont limitées chez l'adulte au traitement des infections dues aux germes sensibles, et notamment :

Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique,

Sinusites aiguës,

Suppurations bronchiques aiguës des sujets à risque (notamment alcooliques, tabagiques, sujets de plus de 65 ans),

Exacerbations des broncho-pneumopathies chroniques obstructives, en particulier lors des poussées itératives ou chez les sujets à risque,

Pneumopathies bactériennes en particulier chez les sujets à risque,

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La cefpodoxime inhibe la synthèse de la paroi bactérienne par fixation sur les Protéines Liant la Pénicilline (PLP). Ceci provoque l'arrêt de la synthèse du peptidoglycane de la paroi cellulaire bactérienne, aboutissant à la lyse de la paroi et à la bactéricide.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamie

Pour les céphalosporines, le paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique le plus pertinent en corrélation avec l'efficacité in vivo est le pourcentage de l'intervalle entre deux doses successives pour laquelle la fraction non liée demeure supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de cefpodoxime pour chaque espèce cible individuelle (c'est-à-dire temps pendant lequel les concentrations sériques sont supérieures à la CMI).

Mécanisme(s) de résistance

La résistance aux céphalosporines résulte de divers mécanismes :

1) altération de la perméabilité de la paroi cellulaire des bactéries à Gram (–)

2) altération des Protéines Liant la Pénicilline (PLP)

3) synthèse de β-lactamases

4) pompes d'efflux des bactéries

Seuils

Les seuils des CMI (mg/l) du cefpodoxime établis par l'European Union Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentés dans le tableau ci-dessous (2011-01-05, v 1.3) :

¹ La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines est déduite de leur sensibilité à la céfoxitine.

² La sensibilité des streptocoques beta-hémolytiques des groupes A, B, C et G aux beta-lactamines est fonction de leur sensibilité à la pénicilline.

³ Les souches ayant des valeurs de CMI supérieures au seuil de sensibilité sont très rares ou non pas encore été déterminées. Les tests d'identification et de sensibilité à l'antiobiotique de ces isolats doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, l'isolat doit être transmis à un laboratoire de référence.

* Mise en évidence insuffisante

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, un avis d'expert peut être utile lorsque la prévalence locale de la résistance est discutable, notamment pour certains agents pathogènes dans certains types d'infections.

^$ Sensibilité innée intermédiaire

⁺ Taux de résistance > 50% dans au moins une région

^% souches productrices de Bêta-Lactamases à Spectre Etendu (BLSE) présentant toujours une résistance.

Chez l'adulte

Absorption

L'absorption du cefpodoxime proxétil administré par voie orale au sujet à jeun, sous forme d'un comprimé correspondant à 100 mg de cefpodoxime, est de 40 à 50%.

Celle-ci est augmentée par la prise d'aliments de sorte qu'il est recommandé que le produit soit administré au cours des repas.

Distribution

Concentrations plasmatiques:

Après administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg, les concentrations plasmatiques maximales de cefpodoxime (C_max) sont de 1 mg/l à 1,2 mg/l. Après administration d'une dose de 200 mg, les concentrations plasmatiques maximales sont de 2,2 à 2,5 mg/l. Dans les deux cas (100 ou 200 mg), elles sont atteintes (T_max) en 2 à 3 heures.

Les concentrations résiduelles à 12 heures sont respectivement de 0,08 mg/l et de 0,18 mg/l après administration de 100 mg et de 200 mg.

Après administration pendant 14,5 jours de 100 à 200 mg, 2 fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du cefpodoxime ne sont pas modifiés, traduisant l'absence d'accumulation du principe actif.

Le volume de distribution du cefpodoxime est de 30-35 l chez le sujet sain jeune (= 0,43 l/kg).

Fixation aux protéines plasmatiques

Le taux de fixation du cefpodoxime est de l'ordre de 40 % et se fait principalement sur l'albumine. Cette fixation est de type non saturable.

Diffusion humorale et tissulaire

Le cefpodoxime a une bonne diffusion dans le parenchyme pulmonaire, la muqueuse bronchique, le liquide pleural, les amygdales et le liquide interstitiel:

4 à 7 heures après une prise unique de 100 mg, les concentrations amygdaliennes sont de 0,24 à 0,1 microg/g (20 à 25 % des concentrations plasmatiques).

Après une prise unique de 200 mg de cefpodoxime, les concentrations dans le liquide interstitiel sont de 1,5 à 2,0 mg/l (80 % des concentrations plasmatiques).

3 à 12 heures après une prise unique de 200 mg de cefpodoxime, les concentrations dans le poumon sont de 0,6 à 0,2 microg/g; dans la plèvre, elles sont de 0,6 à 0,8 mg/l.

Dans la muqueuse bronchique, entre 1 et 4 heures après administration de 200 mg, les concentrations de cefpodoxime sont aux alentours de 1 microg/g (40 à 45 % des concentrations plasmatiques).

Les concentrations mesurées sont supérieures aux CMI des micro-organismes sensibles.

Biotransformation et élimination

Après absorption, le métabolite principal est le cefpodoxime, résultant de l'hydrolyse du cefpodoxime proxétil.

Le cefpodoxime est très peu métabolisé.

Après absorption du cefpodoxime proxétil, 80% du cefpodoxime libéré sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

La demi-vie d'élimination du cefpodoxime est en moyenne de 2,4 heures.

Sujets à risque

Les paramètres pharmacocinétiques du cefpodoxime sont très légèrement modifiés chez le sujet âgé à fonction rénale normale.

Toutefois, la faible augmentation des concentrations sériques maximales et de la demi-vie d'élimination ne justifie aucune réduction de posologie dans ce type de population, sauf chez les sujets dont la clairance rénale est inférieure à 40 ml/min.

En cas d'insuffisance rénale, correspondant à une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, l'augmentation de la demi-vie d'élimination plasmatique et des concentrations plasmatiques maximales conduit à réduire la dose de moitié en l'administrant en une seule prise quotidienne.

En cas d'insuffisance hépatique, les faibles modifications cinétiques observées ne justifient pas une adaptation spécifique de la posologie.

Chez l'enfant

Après administration par voie orale d'une dose unique de 5 mg/kg (200 mg maximum) exprimée en cefpodoxime, à des sujets âgés de 4 à 12 ans, les concentrations plasmatiques maximales de cefpodoxime (C_max) sont en moyenne de 2,6 mg/l. Elles sont atteintes en 2 à 4 heures.

Chez les patients de moins de 2 ans lors d'une administration répétée de 5 mg/kg toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques moyennes, 2 heures après administration, sont comprises entre 2,7 mg/l (1 mois-6 mois) et 2,0 mg/l (7 mois-2 ans).

Chez les patients âgés de 1 mois à 12 ans après administration répétée de 5 mg/kg toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques résiduelles de cefpodoxime (C12h) à l'état d'équilibre sont comprises entre 0,2 à 0,3 mg/l (1 mois-2 ans) et 0,1 mg/l (2 ans- 12 ans).

Les fréquences ont été définies en utilisant les critères suivants : très fréquent (≥ 10 %) ; fréquent (≥ 1 % et < 10 %) ; peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %) ; rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %) ; très rare (< 0,01 %) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : neutropénie.Rare : thrombocytose, leucopénie.

Fréquence indéterminée : agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie, anémie hémolytique.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent : acouphènes.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : douleurs abdominales, diarrhée.

Fréquent : nausées, vomissements.

Peu fréquent : entérocolite.

Fréquence indéterminée : hématochézie, colite pseudomembraneuse, colite à clostridium difficile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : malaise, asthénie.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation des ASAT (aspartate aminotransférase), élévation des ALAT (alanine aminotransférase), élévation des phosphatases alcalines.

Fréquence indéterminée : élévation de la bilirubine sanguine, atteinte hépatique, atteinte hépatique cholestatique.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions anaphylactiques, bronchospasme.

Fréquence indéterminée : choc anaphylactique, oedème de Quincke.

Infections et infestations

Fréquence indéterminée : surinfection.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Fréquence indéterminée : paresthésie.

Les bêta-lactamines incluant le cefpodoxime prédisposent le patient au risque d'encéphalopathie (qui peut inclure des convulsions, une confusion, des troubles de la conscience ou des mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'atteinte de la fonction rénale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash, prurit, urticaire.

Fréquence indéterminée : purpura, dermatite bulleuse, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : faible augmentation de l'urée sanguin et de la créatininémie

Fréquence indéterminée : des atteintes de la fonction rénale ont été rapportées avec des antibiotiques appartenant à la même classe thérapeutique que cefpodoxime, notamment lorsqu'ils sont associés à des aminoglycosides et/ou des diurétiques puissants.

Hypersensibilité à la cefpodoxime ou à toute autre céphalosporine ou à l'un des excipients, listés en section 6.1.

Antécédent d'hypersensibilité immédiate et/ou sévère (anaphylaxie) à la pénicilline ou toutes autres antibiotiques bêta-lactamines.

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation du cefpodoxime chez la femme enceinte. Les études de reprotoxicité réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets toxiques directs ou indirects . En raison du bénéfice clinique attendu, l'utilisation du cefpodoxime peut être envisagée au cours de la grossesse, si besoin.

Le cefpodoxime devra être alors administré avec prudence.

Le passage dans le lait maternel est faible. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique. Toutefois, la poursuite de l'allaitement peut être remise en cause en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

Il existe un risque de survenue d'hypersensibilité.

Les bêta-lactamines incluant le cefpodoxime prédisposent le patient au risque d'encéphalopathie et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

En l'absence de toute expérience à ce jour, le traitement symptomatique habituel sera initié.

En cas de surdosage et notamment chez l'insuffisant rénal, il y a un risque d'encéphalopathie réversible.

Aucune interaction médicamenteuse significative n'a été rapportée au cours des essais cliniques.

Les anti- H2 (ranitidine) et les anti-acides diminuent la biodisponibilité du cefpodoxime. Le probénécide inhibe l'excrétion des céphalosporines. Les céphalosporines potentialisent l'action anticoagulante de la coumarine et réduisent l'effet contraceptif des œstrogènes.

Anticoagulants oraux

L'administration concomitante de cefpodoxime avec de la warfarine peut augmenter l'activité anticoagulante de la warfarine.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, dont des céphalosporines. Le risque dépend de l'infection sous-jacente, de l'âge et de l'état général du patient. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue de l'augmentation de l'INR (international normalised ratio). Il est recommandé de surveiller régulièrement l'INR au cours et juste après la co-administration du cefpodoxime et de l'anticoagulant.

Les études ont mis en évidence une diminution de l'ordre de 30 % de la biodisponibilité du cefpodoxime, lorsque celui-ci est administré avec des substances neutralisant le pH gastrique ou inhibant la sécrétion acide gastrique. Par conséquent, l'administration d'antiacides de type minéral et d'anti-H2 tels que la ranitidine, pouvant être à l'origine d'une augmentation du pH gastrique, peut se faire 2 à 3 heures après l'administration de cefpodoxime.

La cefpodoxime ne doit pas être prescrit en première intention dans le traitement des pneumonies staphylococciques, et ne doit pas être administré dans le cadre de pneumonies atypiques causées par des organismes tels que Legionella, Mycoplasma et Chlamydiae. La cefpodoxime n'est pas recommandé dans le traitement des pneumonies dues à S.pneumoniae .

Comme avec toutes les bêta-lactamines, des réactions d'hypersensibilité graves et potentiellement fatales ont été observées. Dans le cas de réactions d'hypersensibilité graves, le traitement par cefpodoxime doit être interrompu immédiatement et des mesures d'urgence appropriées doivent être initiées.

La prescription d'un traitement par cefpodoxime nécessite un interrogatoire préalable du patient afin d'évaluer si celui-ci présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité à la cefpodoxime, ou à d'autres céphalosporines ou aux bêta-lactamines . En cas d'antécédents d'hypersensibilité non sévère aux bêta-lactamines, des précautions d'emploi devront être prises.

En cas d'insuffisance rénale sévère, il peut être nécessaire de réduire la posologie en fonction de la clairance de la créatinine .

Des cas de colites liées à l'administration d'un antibiotique et de colites pseudomembraneuses ont été rapportés avec pratiquement tous les antibiotiques, y compris la cefpodoxime, la gravité de ces affections pouvant aller d'une diarrhée légère à une colite d'évolution fatale. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de cefpodoxime . La cefpodoxime devra être immédiatement arrêtée et un traitement spécifique du Clostridium difficile devra être instauré. L'administration de médicaments inhibant le péristaltisme doivent absolument être évitées.

La cefpodoxime doit toujours être prescrit avec précaution chez les patients ayant des antécédents de pathologies gastro-intestinales, en particulier de colites.

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, une neutropénie et plus rarement une agranulocytose peuvent apparaitre, particulièrement lors de traitements de longue durée. En cas de traitement supérieur à 10 jours, la numération de la formule sanguine doit être surveillée et le traitement interrompu, en cas de survenue de neutropénie.

Les céphalosporines ont tendance à être absorbées à la surface membranaire des globules rouges et à réagir avec des anticorps dirigés contre le médicament, conduisant alors un test de Coombs positif et dans de très rare cas à une anémie hémolytique. Une réactivité croisée avec les pénicillines est possible.

Des modifications de la fonction rénale ont été observées lors de l'administration de céphalosporines, notamment lorsque celles-ci sont administrées de façon concomitante avec des substances potentiellement néphrotoxiques, telles que les aminosides et/ou avec de puissants diurétiques. Dans ces cas, la fonction rénale doit être surveillée.

L'utilisation prolongée de la cefpodoxime, comme avec d'autres antibiotiques, peut parfois entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles (Candida et Clostridium difficile). Le traitement doit alors être interrompu.

Interactions avec les examens de laboratoire

Il peut se produire une réaction faussement positive lors de la recherche de glucose dans les urines avec le réactif de Benedict, la liqueur de Fehling ou lors du test de Copper. Ces faux positifs n'apparaissent pas lorsque les méthodes utilisées sont basées sur la réaction enzymatique avec la glucose oxydase.

Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose ou au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).