Инструкция по применению - CEFPODOXIME

Le cefpodoxime inhibe la synthèse de la paroi bactérienne par fixation sur les Protéines Liant la Pénicilline (PLP). Ceci provoque l'arrêt de la synthèse du peptidoglycane de la paroi cellulaire bactérienne, aboutissant à la lyse de la paroi et à la bactéricidie.

Relation Pharmacocinétique / pharmacodynamie

Pour les céphalosporines, le paramètre pharmacocinétique / pharmacodynamique le plus pertinent en corrélation avec l'efficacité in vivo est le pourcentage de l'intervalle entre deux doses successives pour laquelle la fraction non liée demeure supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de cefpodoxime pour chaque espèce cible individuelle (c'est-à-dire temps pendant lequel les concentrations sériques sont supérieures à la CMI).

Mécanisme(s) de résistance

La résistance aux céphalosporines résulte de divers mécanismes :

altération de la perméabilité de la paroi cellulaire des bactéries à Gram (–)

altération des Protéines Liant la Pénicilline (PLP)

synthèse de β-lactamases

pompes d'efflux des bactéries

Seuils

Les seuils des CMI (mg/l) du cefpodoxime établis par l'European Union Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentés dans le tableau ci-dessous (2011-01-05, v 1.3) :

¹ Sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines est fonction de la sensibilité à la céfoxitine.

² Sensibilité des streptocoques beta-hémolytiques des groupe A, B, C et G aux beta-lactamines est fonction de leur sensibilité à la pénicilline.

³ Les souches pour lesquelles les valeurs de CMI sont supérieures au seuil de sensibilité sont très rares ou non pas encore été déterminées. Les tests d'identification et les antibiogrammes de ces isolats doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, l'isolat doit être transmis à un laboratoire de référence.

*Mise en évidence insuffisante

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, un avis d'expert peut être utile lorsque la prévence locale de la résistance est discutable, notamment pour certains agents pathogènes dans certains types d'infections.

^$ Sensibilité innée intermédiaire

⁺ Taux de Resistance >50% dans au moins une région

^% souches productrices de BêtaLactamases à Spectre Etendu (BLSE) présentant toujours une résistance

Le cefpodoxime proxétil est un antibiotique semi-synthétique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des céphalosporines orales de troisième génération, prodrogue du cefpodoxime.

Après administration par voie orale, le cefpodoxime proxetil est absorbé en milieu intestinal et rapidement hydrolysé par des estérases non spécifiques en cefpodoxime, antibiotique bactéricide.

Le mécanisme d'action du cefpodoxime repose sur l'inhibition de la synthèse des parois bactériennes. Le cefpodoxime est stable vis à vis de nombreuses bêta-lactamases

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S £ 1 mg/l et R > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Absorption

L'absorption du cefpodoxime proxétil administré par voie orale au sujet à jeun, sous forme d'un comprimé correspondant à 100 mg de cefpodoxime, est de 40 à 50%.

Celle-ci est augmentée par la prise d'aliments de sorte qu'il est recommandé que le produit soit administré au cours des repas.

Distribution

Concentrations plasmatiques:

Après administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg, les concentrations plasmatiques maximales de cefpodoxime (C_max) sont de 1 mg/l à 1,2 mg/l. Après administration d'une dose de 200 mg, les concentrations plasmatiques maximales sont de 2,2 à 2,5 mg/l. Dans les deux cas (100 ou 200 mg), elles sont atteintes (T_max) en 2 à 3 heures. Les concentrations résiduelles à 12 heures sont respectivement de 0.08 mg/l et de 0.18 mg/l après administration de 100 mg et de 200 mg.

Après administration pendant 14,5 jours de 100 à 200 mg, 2 fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du cefpodoxime ne sont pas modifiés, traduisant l'absence d'accumulation du principe actif.

Le volume de distribution du cefpodoxime est de 30-35 l chez le sujet sain jeune (= 0,43 l/kg).

Fixation aux protéines plasmatiques Le taux de fixation du cefpodoxime est de l'ordre de 40% et se fait principalement sur l'albumine. Cette fixation est de type non saturable.

Diffusion humorale et tissulaire

Le cefpodoxime a une bonne diffusion dans le parenchyme pulmonaire, la muqueuse bronchique, le liquide pleural, les amygdales et le liquide interstitiel.

4 à 7 heures après une prise unique de 100 mg, les concentrations amygdaliennes sont de 0,24 à 0,1 µg/g (20 à 25 % des concentrations plasmatiques).

Après une prise unique de 200 mg de cefpodoxime, les concentrations dans le liquide interstitiel sont de 1.5 à 2.0 mg/l (80% des concentrations plasmatiques).

3 à 12 heures après une prise unique de 200 mg de cefpodoxime, les concentrations dans le poumon sont de 0,6 à 0,2 µg/g; dans la plèvre, elles sont de 0,6 à 0,8 mg/l.

Dans la muqueuse bronchique, entre 1 et 4 heures après administration de 200 mg, les concentrations de cefpodoxime sont aux alentours de 1 µg/g (40 à 45% des concentrations plasmatiques).

Les concentrations mesurées sont supérieures aux CMI des microorganismes sensibles.

Biotransformation et élimination

Après absorption, le métabolite principal est le cefpodoxime, résultant de l'hydrolyse du cefpodoxime proxétil;

Le cefpodoxime est très peu métabolisé;

Après absorption du cefpodoxime proxétil, 80% du cefpodoxime libéré sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

La demi-vie d'élimination du cefpodoxime est en moyenne de 2,4 heures.

Sujets à risque

Les paramètres pharmacocinétiques du cefpodoxime sont très légèrement modifiés chez le sujet âgé à fonction rénale normale. Toutefois, la faible augmentation des concentrations sériques maximales et de la demi-vie d'élimination, ne justifie aucune réduction de posologie dans ce type de population, sauf chez les sujets dont la clairance rénale est inférieure à 40 ml/min.

En cas d'insuffisance rénale, correspondant à une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, l'augmentation de la demi-vie d'élimination plasmatique et des concentrations plasmatiques maximales conduit à réduire la dose de moitié en l'administrant en une seule prise quotidienne. En cas d'insuffisance hépatique, les faibles modifications cinétiques observées ne justifient pas une adaptation spécifique de la posologie.

La cefpodoxime est absorbée dans l'intestin et hydrolysée en son métabolite actif cefpodoxime.

L'absorption de la cefpodoxime proxétil administré par voie orale au sujet à jeun, sous forme d'un comprimé correspondant à 100 mg de cefpodoxime, est de 51.5%. Celle-ci est augmentée par la prise d'aliments. Le volume de distribution est de 32,3 L et les pics de concentration de cefpodoxime apparaissent 2 à 3 heures après son administration. La concentration plasmatique maximale est de 1,2 mg/L et de 2,5 mg/L après l'administration respectivement de 100 mg et de 200 mg. Après l'administration pendant 14,5 jours de 100 mg et de 200 mg 2 fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du cefpodoxime ne sont pas modifiés.

Le taux de fixation du cefpodoxime est de l'ordre de 40 % et se fait principalement sur l'albumine. Cette fixation est de type non saturable.

Des concentrations de cefpodoxime en excédent de la CMI pour des agents pathogènes fréquents peuvent être atteintes dans le parenchyme pulmonaire, la muqueuse bronchique, le liquide pleural, les amygdales et la prostate.

Les concentrations sont élevées dans les urines, dans la mesure où le cefpodoxime est majoritairement éliminé par voie rénale (les concentrations 0 à 4, 4 à 8, 8 à 12 heures après l'administration d'une dose unique sont supérieures à la CIM90 pour les pathogènes urinaires fréquents). Une bonne diffusion de la cefpodoxime a également été constatée dans le tissu rénal, avec une concentration supérieure à la CIM90 pour les pathogènes urinaires fréquents, 3 à 12 heures après l'administration d'une dose unique de 200 mg (1,6-3,1 μg/g). Les concentrations de cefpodoxime dans les tissus cortical et médullaire sont semblables.

La principale voie d'élimination est rénale, 80% du cefpodoxime sont éliminés sous forme inchangé dans les urines, avec une demi-vie d'élimination de 2,4 heures environ.

Chez l'enfant

Chez les enfants, les études ont montré que les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moyenne en 2 à 4 heures après administration. Une dose unique de 5 mg/kg chez des enfants âgés de 4 à 12 ans a conduit à une concentration maximale similaire à celle obtenue chez des adultes ayant reçu une dose de 200 mg.

Chez les patients de moins de 2 ans lors d'une administration répétée de 5 mg/kg toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques moyennes, 2 heures après administration, sont comprises entre 2,7 mg/l (1mois à 6 mois) et 2,0 mg/l (7 mois à 2 ans).

Chez les patients âgés de 1 mois à 12 ans après administration répétée de 5 mg/kg toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques résiduelles de cefpodoxime à l'état d'équilibre sont comprises entre 0,2 à 0,3 mg/l (1mois à 2 ans) et 0,1 mg/l (2 à 12 ans).