Résumé des caractéristiques du médicament - CLIAVIST

Cliavist est un produit de contraste destiné à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de lésions focalisées du foie, lorsque les résultats de l'examen sans produit de contraste ne sont pas fiables.

Cliavist est une solution aqueuse stable de nanoparticules superparamagnétiques d'oxyde de fer, recouvertes de carboxydextran. La taille des particules d'oxyde de fer recouvertes est comparable à celle des grosses protéines biologiques.

En raison des propriétés superparamagnétiques de l'oxyde de fer, ce produit de contraste raccourcit tout particulièrement le temps de relaxation T2 et provoque des distorsions du champ magnétique local, ces deux mécanismes entraînant une baisse importante de signal au voisinage de l'oxyde de fer, particulièrement sur les images pondérées en T2 et en T2*. L'effet T2* se produit essentiellement après que Cliavist ait été phagocyté par les cellules du système réticulo-endothélial (SRE) pendant la phase d'accumulation.

En outre, la forte relaxivité T1 de Cliavist peut être utilisée pour réaliser une imagerie dynamique au cours de la phase vasculaire et pour délimiter les vaisseaux à l'aide de séquence d'Angiographie par Résonance Magnétique (ARM).

Le tableau ci-dessous donne les caractéristiques physico-chimiques de la solution de Cliavist prête à l'emploi.

Distribution et élimination

Après administration intraveineuse unique, Cliavist se répartit dans l'espace intra-vasculaire et disparaît rapidement du sang/plasma, selon un schéma biphasique, par capture sélective, principalement par le SRE au niveau hépatique et splénique. La biodégradation du noyau d'oxyde de fer du ferucarbotran se produit au sein des cellules du SRE.

La biotransformation se traduit finalement par l'incorporation du fer du ferucarbotran dans la « réserve normale de fer de l'organisme ». Le devenir du fer de Cliavist est donc identique à celui du fer normal biologiquement disponible.

La dose diagnostique maximale de 1,4 mL de Cliavist (soit 39 mg de Fe) n'augmente que très faiblement (< 2%) la réserve martiale totale de l'organisme.

Le C_max de Cliavist augmente de façon dose-dépendante entre 5 et 40 μmol de Fe/kg. Lors des essais cliniques de phase I, la demi-vie sérique maximale du fer de Cliavist a été de 0,26 + 0,19 heures pour la phase initiale (t_½α) et de 4,36 + 0,75 heures pour la phase terminale (t½β). Les valeurs de t_½α et t_½β ne sont pas significativement corrélées aux doses administrées.

Elimination du carboxydextran

Les études animales (rat) ont montré que la majeure partie (> 70 %) du carboxydextran de Cliavist fait l'objet d'une élimination rénale rapide. Environ 20 % du carboxydextran suivent une biodistribution très similaire à celle du noyau oxyde de fer du ferucarbotran, ce qui suggère que cette fraction de carboxydextran s'accumule dans les organes du SRE (en particulier dans le foie et la rate) sans se dissocier du noyau de fer de Cliavist.

Comme le noyau oxyde de fer, le carboxydextran subit une élimination continue au niveau hépatique.

Au cours de la phase de développement clinique, l'incidence globale des effets indésirables jugés liés au produit a été de 7,6 %. Chez les patients ayant un terrain allergique, y compris des antécédents d'asthme, des précautions particulières doivent être prises car une incidence deux fois plus élevée d'effets indésirables a été observée dans cette population. Il n'y a pas de différence au regard de la sévérité ou de la nature des symptômes. Les effets indésirables le plus souvent rapportés étaient une douleur, une vasodilatation (sensation de chaleur) et des paresthésies (sensation de froid) signalées par moins de 2 % des patients. La plupart des effets indésirables ont été d'intensité faible à modérée.

Au cours de l'expérience acquise chez plus de 1000 patients, les effets indésirables suivants, pour lesquels l'imputabilité a été jugée possible, probable ou certaine ont été observés. Il sont classés par système organe selon la classification du dictionnaire MedDRA.

Le terme MedDRA le plus approprié a été utilisé pour décrire chaque réaction et les conditions associées.

Une augmentation discrète et transitoire du temps de céphaline (TC) peut occasionnellement se produire, en liaison avec une diminution de l'activité du facteur XI (diminution moyenne maximale d'environ 15 %), alors que le temps de Quick reste inchangé.

A la suite de l'administration de Cliavist, une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques de fer et de ferritine, avec un pic après 24 heures, a été observée mais le pouvoir sidéropexique total est resté inchangé.

Comme avec d'autres complexes paramagnétiques, de rares cas de réactions d'hypersensibilité et d'anaphylaxie ont été rapportés, incluant un choc pouvant nécessiter une intervention médicale immédiate.

Expérience post-marketing:

Réactions anaphylactoïdes/d'hypersensibilité.

Des réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité ont été rapportées de façon peu fréquente après l'utilisation de Cliavist. Ces rapports incluent des signes cliniques et des symptômes associés à des réactions de type allergique pouvant se traduire par des manifestations cutanées, cardiovasculaires, gastro-intestinales et respiratoires.

Des réactions cutanées retardées ont été rarement rapportées .

Des réactions sévères immédiates telles qu'un choc anaphylactoïde nécessitant un traitement d'urgence ont été rarement rapportées.

Hypersensibilité au ferucarbotran ou à l'un des excipients. Hypersensibilité au dextran. Les contre-indications liées à l'IRM s'appliquent également à Cliavist, particulièrement l'exclusion de matériel ferromagnétique (pacemaker, clip vasculaire).

L'expérience clinique de Cliavist chez la femme enceinte est limitée. Les études animales ont révélé des effets toxiques sur la reproduction à des doses très supérieures à celles recommandées pour l'imagerie diagnostique (voir 5.3). Les risques potentiels dans l'espèce humaine sont inconnus. Cliavist ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Chez la rate allaitante, aucun passage de ferucarbotran ou de fer métabolisé n'a été observé dans le lait. En l'absence de données chez la femme, l'administration de Cliavist ne devra être envisagée qu'avec précaution.

L'allaitement devra être interrompu, le lait tiré et jeté pendant quelques jours suivant l'administration de Cliavist.

Les études de toxicité aiguë n'ont révélé aucun risque de surdosage lors de l'utilisation de Cliavist.

Chez des volontaires sains, le produit s'est avéré sûr jusqu'à la dose de 0,08 mL/kg (soit 40 μmol de Fe/kg), c'est-à-dire près de 4 fois la dose utilisée lors des examens diagnostiques .

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été observée. Il n'a pas été mené d'études d'interaction.

Aucune expérience clinique de Cliavist chez les sujets de moins de 18 ans n'est disponible. L'utilisation de ce produit n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Les examens diagnostiques faisant appel à des produits de contraste doivent être effectués sous la responsabilité d'un médecin possédant la formation nécessaire et les connaissances approfondies de l'examen à réaliser.

Des réactions anaphylactoïdes (hypersensibilité) induites par Cliavist ont été observées chez le chien sensibilisé au dextran. Ces réactions comparables aux réactions anaphylactiques induites par le dextran peuvent aussi se produire chez les personnes présentant une hypersensibilité au dextran . Les médicaments et équipements nécessaires au traitement de ce type de réaction doivent être à la disposition de l'opérateur pendant toute la durée de l'examen.

Des réactions anaphylactoïdes/d'hypersensibilité ont été observées après administration de Cliavist . Des réactions graves incluant un choc anaphylactique/allergique peuvent survenir.

La plupart de ces réactions surviennent dans l'heure qui suit l'administration de Cliavist. Cependant, des réactions cutanées retardées peuvent se produire (plusieurs heures voire plusieurs jours après l'administration).

Chez les patients présentant un terrain allergique, y compris des antécédents asthmatiques, des précautions particulières doivent être prises car une incidence deux fois plus élevée d'effets indésirables a été observée parmi cette population.

En cas de troubles associés à une surcharge martiale (hémosidérose par exemple), il faut noter qu'une concentration élevée de fer dans le foie modifie l'intensité du signal hépatique, ce qui peut limiter les bénéfices escomptés d'une injection de Cliavist.

Afin d'éviter une extravasation pouvant entraîner une coloration locale prolongée de la peau (voir 5.3), il faut s'assurer que l'aiguille est correctement placée, en injectant du soluté physiologique stérile (9 mg/mL, 0,9 %) avant d'injecter Cliavist (voir 4.2).

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation répétée de Cliavist. Cliavist ne doit pas être réadministré avant que la perte de signal dans le foie soit revenue au niveau de base. Ceci peut prendre au moins 14 jours.

Cliavist contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 1,4 ml de solution, on peut donc considérer qu'il est « sans sodium ».