Résumé des caractéristiques du médicament - FER

Cette solution injectable de fer pour voie I.V. est indiquée dans le traitement de l'anémie par carence martiale dans les cas suivants :

en traitement de l'anémie chez l'insuffisant rénal chronique hémodialysé, en prédialyse ou en dialyse péritonéale, lorsqu'un traitement par fer oral s'est révélé insuffisant ou mal toléré,

en situation pré-opératoire : chez les patients inclus dans un programme de don de sang autologue en association avec l'érythropoïétine, à condition qu'ils aient une anémie modérée (Hb entre 9 et 11 g/100 ml), et que leur ferritinémie initiale soit inférieure à 150 µg/l,

en traitement des anémies aiguës en post-opératoire immédiat chez les patients ne pouvant pas recevoir d'alimentation orale,

en traitement des anémies hyposidérémiques par carence martiale (Hb < 10,5 g/100 ml) liées aux maladies inflammatoires chroniques sévères de l'intestin lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté.

FER MYLAN ne doit être administré que si l'indication est confirmée par des examens appropriés.

Le fer-saccharose, la substance active de FER, est composé d'un noyau d'hydroxyde de fer(III) polynucléaire entouré d'un grand nombre de molécules de saccharose liées de façon non covalente. Le poids moléculaire (PM) moyen du complexe est d'environ 43 kDa. Le noyau de fer polynucléaire possède une structure similaire à celle du noyau de la ferritine, la protéine de stockage du fer physiologique. Le complexe est conçu pour délivrer, de façon contrôlée, le fer utilisable pour les protéines de transport et de stockage du fer dans l'organisme (transferrine et ferritine respectivement).

Après une administration intraveineuse, le noyau de fer polynucléaire du complexe est capté essentiellement par le système réticulo-endothélial dans le foie, la rate et la moelle osseuse. Dans une seconde étape, le fer est utilisé pour la synthèse de l'hémoglobine, de la myoglobine et d'autres enzymes contenant du fer, ou stocké principalement dans le foie sous forme de ferritine.

Distribution

La ferrocinétique du complexe d'hydroxyde ferrique-saccharose marqué au ⁵²Fe et au ⁵⁹Fe a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance rénale chronique et une anémie. Au cours des 6 à 8 premières heures, le ⁵²Fe a été capté par le foie, la rate et la moelle osseuse. La captation de la radioactivité par la rate riche en macrophages est considérée comme représentative de la captation du fer par le système réticulo-endothélial.

Après injection intraveineuse d'une dose unique de 100 mg de fer sous forme de complexe d'hydroxyde ferrique-saccharose chez des volontaires sains, les concentrations sériques maximales de fer totales sont atteintes 10 minutes après l'injection, avec une concentration moyenne de 538 µmol/l. Le volume de distribution dans le compartiment central correspond bien au volume plasmatique (environ 3 litres).

Biotransformation

Après l'injection, le saccharose se dissocie fortement et le noyau de fer polynucléaire est capté principalement par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Quatre semaines après l'administration, l'utilisation du fer érythrocytaire est de 59 % à 97 %.

Elimination

Le poids moléculaire (PM) moyen du complexe d'hydroxyde ferrique-saccharose est d'environ 43 kDa, soit un poids suffisamment important pour empêcher l'élimination par voie rénale. L'élimination rénale du fer, qui se produit pendant les 4 premières heures suivant l'injection d'une dose de 100 mg de fer sous forme de complexe d'hydroxyde ferrique-saccharose, représente moins de 5 % de la dose. Après 24 heures, la concentration sérique totale de fer est diminuée à la valeur avant l'administration et l'élimination rénale du saccharose représente environ 75 % de la dose administrée.

L'effet indésirable plus fréquemment rapporté dans les études cliniques menées avec le complexe d'hydroxyde ferrique-saccharose a été une dysgueusie, survenue avec une fréquence de 4,5 %. Les effets indésirables graves les plus importants associés au complexe d'hydroxyde ferrique-saccharose sont des réactions d'hypersensibilité, qui sont survenues avec une fréquence de 0,25 % dans les études cliniques.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés après l'administration du complexe d'hydroxyde ferrique-saccharose chez 4 064 patients dans les études cliniques ainsi que ceux notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 < 1/100); rare (≥ 1/10 000 < 1/1000); très rare (< 1/10 000).

Classe de système d'organes	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1000, < 1/100)	Rare (≥ 10 000, < 1/1000)	Fréquence indéterminée1)
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité		Angio-œdème, réactions anaphylactoïdes3)
Affections du système nerveux	Dysgueusie	Céphalées, vertiges, sensation de brûlure, paresthésies, hypoesthésie	Syncope, somnolence	Diminution du niveau de conscience, confusion, perte de conscience, anxiété, tremblements
Affections cardiaques			Palpitations	Bradycardie, tachycardie
Affections vasculaires	Hypotension, hypertension	Bouffées vasomotrices, phlébite		Collapsus circulatoire, thrombophlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée		Bronchospasme
Affections du rein et des voies urinaires			Chromaturie
Affections gastrointestinales	Nausées	Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit, rash		Urticaire, érythème
Affections musculosquelettiques et systémiques		Spasmes musculaires, myalgies, arthralgies, douleurs dans les membres, dorsalgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Réactions au point d'injection/de perfusion2)	Frissons, asthénie, fatigue, œdème périphérique, douleur	Douleur thoracique, hyperhidrose, pyrexie	Syndrome grippal qui peut apparaître quelques heures à plusieurs jours après l'injection, sueurs froides, malaise, pâleur.
Investigations		Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gammaglutamyltrans-férase, augmentation de la ferritine sérique	Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase hypophosphatémie4)

¹⁾ Notifications spontanées dans le cadre de la pharmacovigilance.

²⁾ Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants : douleur au point d'injection/de perfusion, œdème, brûlure, irritation, coloration, hématome, prurit.

³⁾ Des réactions anaphylactoïdes peuvent se manifester par des tremblements/symptômes sévères similaires à une crise épileptique

⁴⁾ Diminution modérée des taux de phosphate

Ce complexe hydroxyde ferrique-saccharose pour la voie intraveineuse ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes:

surcharge martiale ou troubles de l'utilisation du fer:

hémochromatose primitive,

hémochromatose secondaire, en particulier hémolyse;

éthylisme chronique;

hypersensibilité connue au complexe d'hydroxyde ferrique-saccharose ou à l'un des excipients.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du fer-saccharose au cours du premier trimestre de grossesse. Des données relatives à l'utilisation de FER CLARIS au cours du deuxième et troisième trimestre de grossesse (303 issues de grossesses) n'ont occasionné aucune préoccupation en matière de sécurité pour la mère ou le nouveau-né.

Une évaluation prudente du rapport bénéfice/risque devra donc être effectuée avant toute utilisation de FER CLARIS pendant la grossesse ; FER CLARIS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue .

Dans bien des cas, l'anémie par carence martiale durant le premier trimestre de grossesse peut être traitée par une préparation de fer orale. Lorsque le bénéfice d'un traitement par FER CLARIS est estimé supérieur au risque potentiel pour la mère et le fœtus, il est recommandé de limiter ce traitement aux deuxième et troisième trimestres.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

Allaitement

Il existe des données limitées sur l'excrétion du fer dans le lait maternel humain après l'administration de fer-saccharose par voie intraveineuse. Dans une étude clinique, 10 mères qui allaitaient, atteintes de carence en fer et par ailleurs en bonne santé, ont reçu 100 mg de fer sous forme de fer-saccharose.

Quatre jours après le traitement, la teneur en fer du lait maternel n'avait pas augmenté et aucune différence n'était observée par rapport au groupe témoin (n = 5). On ne peut exclure que les nouveau-nés/nourrissons puissent être exposés au fer dérivé de FER CLARIS via le lait maternel. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque doit être évalué.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur l'allaitement. Les données précliniques ne montrent aucun effet nocif direct ou indirect sur l'enfant allaité. Chez les rates en lactation traitées par fer-saccharose marqué au 59Fe, une faible excrétion de fer dans le lait et un faible transfert du fer à la portée ont été observés. Il est improbable que du fer-saccharose non métabolisé passe dans le lait maternel.

Fertilité

Aucun effet du complexe hydroxyde ferrique-saccharose n'a été observé sur la fertilité, les performances d'accouplement et le développement embryonnaire précoce chez le rat.

Surdosage aigu

Des cas de surcharge aiguë en fer ont été rapportés avec la voie injectable intramusculaire.

La symptomatologie peut comporter : nausées, vertiges, hypotension, malaise, tachycardie, érythème, voire état de choc.

Un surdosage peut causer une surcharge martiale responsable d'hémosidérose. C'est la raison pour laquelle il est recommandé de ne jamais dépasser une dose totale de 15 mg/kg.

En cas de surcharge martiale, les patients doivent être traités en administrant un agent chélateur du fer, le plus spécifique étant la déféroxamine, principalement lorsque la concentration en fer sérique est supérieure à 5 µg/mL.

L'état de choc, la déshydratation et les anomalies acido-basiques seront traités de façon classique en milieu spécialisé.

Ingestion accidentelle par voie orale

En cas d'ingestion accidentelle ou volontaire de cette solution de fer réservée à la voie intraveineuse, la symptomatologie comporte des signes d'irritation intense ou de nécrose des muqueuses digestives entraînant : douleurs abdominales, vomissements, diarrhée souvent sanglante pouvant s'accompagner d'état de choc avec insuffisance rénale aiguë, atteinte hépatique, coma souvent convulsif.

A distance de l'intoxication, des sténoses digestives sont possibles.

Le traitement doit intervenir le plus tôt possible en réalisant un lavage gastrique avec une solution de bicarbonate de sodium à 1 %.

Surcharge martiale

Une attention toute particulière est requise afin d'éviter une surcharge en fer en cas de non-réponse au traitement d'une anémie incorrectement diagnostiquée comme étant une anémie hyposidérémique.

Associations contre-indiquées Associations déconseillées + Fer (sels de), voie injectable : lipothymie, voire choc attribué à la libération rapide du fer de sa forme complexe et à la saturation de la sidérophiline. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Bisphosphonates :

Diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates. Prendre les sels de fer à distance des bisphosphonates (de 30 minutes au minimum à plus de 2 heures, si possible, selon le biphosphonate).

+ Calcium :

Diminution de l'absorption digestive des sels de fer.

Prendre les sels de fer à distance des repas et en l'absence de calcium.

+ Cyclines :

Avec les cyclines utilisées par voie orale : diminution de l'absorption digestive des cyclines (formation de complexes). Prendre les sels de fer à distance des cyclines (plus de 2 heures, si possible).

+ Entacapone :

Diminution de l'absorption digestive de l'entacapone et du fer par chélation de celui-ci par l'entacapone. Prendre les sels de fer à distance de l'entacapone (plus de 2 heures, si possible).

+ Fluoroquinolones :

Diminution de l'absorption digestive des fluoroquinolones. Prendre les sels de fer à distance des fluoroquinolones (plus de 2 heures, si possible).

+ Hormones thyroïdiennes :

Diminution de l'absorption digestive des hormones thyroïdiennes. Prendre les hormones thyroïdiennes à distance du fer (plus de 2 heures, si possible).

+ Levodopa :

Diminution de l'absorption digestive de la lévodopa. Prendre les sels de fer à distance de la lévodopa (plus de 2 heures, si possible).

+ Méthyldopa :

Diminution de l'absorption digestive de la méthyldopa (formation de complexes). Prendre les sels de fer à distance de la méthyldopa (plus de 2 heures, si possible).

+ Pénicillamine :

Diminution de l'absorption digestive de la pénicillamine. Prendre les sels de fer à distance de la pénicillamine (plus de 2 heures, si possible).

+ Sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, d'aluminium et de calcium (topiques gastro-intestinaux) :

Diminution de l'absorption digestive des sels de fer. Administrer les topiques gastro-intestinaux à distance des sels de fer (plus de 2 heures, si possible).

+ Strontium :

Diminution de l'absorption digestive du strontium. Prendre le strontium à distance des sels de fer (plus de deux heures, si possible).

+ Zinc :

Diminution de l'absorption digestive du zinc par le fer. Prendre les sels de fer à distance du zinc (plus de deux heures si possible).

Associations à prendre en compte + Acide acétohydroxamique : diminution de l'absorption digestive de ces deux médicaments par chélation du fer.

Mises en garde spéciales

Avant l'administration de ce complexe hydroxyde ferrique-saccharose pour la voie intraveineuse, il est impératif de confirmer biologiquement l'insuffisance de réplétion des stocks endogènes de fer, par les mesures de la ferritinémie et de la saturation de la transferrine.

Ce complexe hydroxyde ferrique-saccharose pour voie intraveineuse ne doit pas être utilisé par voie intramusculaire.

Se conformer à une vitesse de perfusion lente pour éviter une hypotension.

Les préparations à base de fer par voie parentérale peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves et potentiellement fatales.

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients qui avaient reçu plusieurs administrations de fer par voie parentérale auparavant, sans effet indésirable.

Ce risque est plus élevé chez les patients présentant des allergies connues, y compris des allergies médicamenteuses, des antécédents d'asthme, d'eczéma ou de tout autre type d'allergie (terrain atopique) sévères. Le risque de réactions d'hypersensibilité aux complexes de fers administrés par voie parentérale est également accru chez les patients atteints de troubles immunitaires ou inflammatoires (p. ex. lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).

Les produits à base de fer administrés par voie parentérale peuvent aggraver les infections surtout chez l'enfant.

Les patients asthmatiques ou ayant une capacité totale de fixation du fer réduite et/ou présentant un déficit en acide folique sont particulièrement exposés au risque d'une réaction allergique ou anaphylactique.

En cas de syndrome inflammatoire chronique, le fer est détourné de l'érythropoïèse au profit des organes de réserve.

L'efficacité de cette solution de fer pour voie IV peut être diminuée dans cette situation.

Chez les sujets préalablement traités par le fer par voie orale, ce traitement devra être interrompu 24 heures avant la première injection de FER SANDOZ.

Précautions d'emploi

Dans la situation pré-opératoire, où la déplétion martiale attendue est limitée dans le temps, la dose totale de fer administré par voie veineuse ne doit jamais dépasser 15 mg/kg.

Chez l'insuffisant rénal en dialyse, chez lequel la perte de fer est permanente, le stock de fer endogène doit être régulièrement évalué pour adapter la dose d'entretien de cette solution de fer pour voie IV.

FER SANDOZ doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurer une réanimation.

Le patient doit être surveillé afin de détecter l'apparition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaque administration de FER SANDOZ. Si des manifestations d'hypersensibilité ou d'intolérance sont observées durant l'administration, le traitement doit être immédiatement arrêté.

La prise en charge d'une réaction anaphylactique/anaphylactoïde implique d'avoir à disposition les moyens nécessaires à une réanimation cardio-respiratoire incluant l'adrénaline injectable (1 :1 000). Un traitement par antihistaminique et/ou glucocorticoïde peut également s'avérer nécessaire.

Chez les patients insuffisants hépatiques, FER SANDOZ ne doit être administré qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque. L'administration parentérale de fer doit être évitée chez les patients insuffisants hépatiques lorsque la surcharge martiale est un facteur favorisant, notamment en cas de porphyrie cutanée tardive (PCT). Il est recommandé de surveiller étroitement le bilan du fer afin d'éviter toute surcharge martiale.

Des épisodes hypotensifs peuvent survenir si l'injection est administrée trop rapidement.

Des réactions d'extravasation de FER SANDOZ au site d'injection peuvent survenir et se manifester par une inflammation, douleur, rougeur, induration, œdème, formation d'abcès stérile, nécrose tissulaire pouvant apparaître dès le début de l'injection, ainsi que par une coloration ou pigmentation brune de la peau pouvant persister à long terme.

Des modalités particulières d'administration et de surveillance permettent de réduire ces risques .

Si une extravasation survient, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Il n'existe pas de prise en charge symptomatique spécifique totalement efficace, néanmoins l'application de compresses alcoolisées peut être recommandée. Si des signes ou des symptômes tels que des troubles de la pigmentation cutanée sont signalés après l'extravasation, un avis médical spécialisé doit être demandé et un suivi des lésions pigmentaires devra être réalisé.