Résumé des caractéristiques du médicament - CLIMEDETTE

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience du THS chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.

Climedette est une association estroprogestative fixe séquentielle continue, associant du 17 β-estradiol, un estrogène naturel et de l'acétate de médroxyprogestérone, un progestatif.

Estradiol: le 17 β-estradiol est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il corrige le déficit de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Acétate de médroxyprogestérone: l'acétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestérone naturelle, la 17-%-hydroxy-6-méthylprogestréone. Il a un effet analogue à la progestérone avec une faible activité androgénique.

L'acétate de médroxyprogestérone se lie à des récepteurs spécifiques de la progestérone et agit sur l'endomètre pour le faire passer de la phase proliférative à la phase sécrétoire.

L'estrogène seul stimule la croissance de l'endomètre et majore le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'acétate de médroxyprogestérone réduit le risque d'hyperplasie induit par les estrogènes.

Climedette est une association estroprogestative permettant un traitement continu.

Les saignements et les spottings sont des phénomènes normaux au cours des premiers mois du traitement et diminuent ensuite. Le nombre de femmes ayant présenté des saignements vaginaux varie de 5 à 16% après 1 an de traitement et de 0% à 8% après 2 ans de traitement.

Estradiol

Après administration orale, le 17 β-estradiol est complètement absorbé.

Le clivage en estradiol et estrone se produit au cours de l'absorption intestinale ou lors du premier passage hépatique. Il en résulte la formation de métabolites: l'estradiol et l'estrone.

Après administration orale, 3 à 5% de la dose sont biodisponibles.

Le concentration plasmatique maximale est atteinte en 1,5 à 2 heures; la demi-vie est de 8 heures.

L'estradiol circulant est presque lié à 50% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine et la SHBG (protéine de transport des hormones sexuelles: sex hormone binding globulin).

Les métabolites sont essentiellement excrétés dans les urines sous forme glucuro- et sulfo-conjuguée. Les métabolites estrogéniques effectuent également un cycle entéro-hépatique.

Seule une fraction minime de la dose orale de 17 β-estradiol est excrétée dans les selles.

Acétate de médroxyprogestérone

Après administration orale, l'acétate de médroxyprogestérone est rapidement absorbé dans le tractus digestif et diffuse dans les tissus extravasculaires.

La concentration maximale plasmatique d'acétate de médroxyprogestérone contenue dans un comprimé est atteinte en 2 heures.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 12 heures.

L'acétate de médroxyprogestérone se lie aux protéines à plus de 90% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.

L'acétate de médroxyprogestérone est métabolisé de manière importante dans le foie, par hydoxylation et conjugaison: les métabolites sont excrétés dans l'urine et la bile.

Cancer du sein connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein,

Tumeurs estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre),

Hémorragie génitale non diagnostiquée,

Hyperplasie endométriale non traitée,

Antécédent d'accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (angor, infarctus du myocarde),

Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques,

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients,

Porphyrie.

Grossesse

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Climedette impose l'arrêt du traitement.

Aucune donnée pré-clinique et clinique de reproduction sur des grossesses exposées à Climedette n'est actuellement disponible.

Des études conduites chez les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction . Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus.

A ce jour, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux doses thérapeutiques d'estradiol et d'acétate de médroxyprogestérone contenues dans Climedette.

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Un surdosage en estrogènes peu provoquer des nausées, des vomissements, des céphalées, une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité et/ou des métrorragies.

Il n'existe aucun antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

Les fortes doses d'acétate de médroxyprogestérone utilisées dans le traitement de certains cancers n'ont jamais entraîné d'effets indésirables graves.

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz, kétoconazole).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

En clinique, une augmentation du métabolisme de l'estrogène et du progestatif peut conduire à une diminution de leur effet et à une modification du profil de saignement utérin.

Examen clinique et surveillance:

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptés à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant.

Les examens, une mammographie comprise, doivent être réalisés selon les modalités du dépistage en vigueur, éventuellement modifiés en fonction des besoins individuels des patientes.

Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué régulièrement chez les femmes traitées par THS.

Conditions nécessitant une surveillance:

Si l'une des affections suivantes survient, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Climedette, en particulier:

léiomyome (fibromyome utérin), ou endométriose;

antécédent ou présence de facteurs de risques thromboemboliques (voir ci-dessous);

présence de facteurs de risques des tumeurs estrogéno-dépendantes (par exemple: premier degré d'hérédité pour le cancer du sein);

hypertension artérielle;

troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

diabète de type 2 avec ou sans atteinte vasculaire;

lithiase biliaire;

migraines ou céphalées importantes;

lupus érythémateux;

antécédents d'hyperplasie (voir ci-dessous );

épilepsie;

asthme;

otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement:

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas d'apparition de contre-indications et en cas de survenue de:

ictère ou altération de la fonction hépatique;

augmentation significative de la pression artérielle;

survenue de migraine inhabituelle;

grossesse.

Tolérance endométriale:

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente lors de l'administration prolongée d'estrogènes seuls. Chez les femmes non hystérectomisées, pour diminuer ce risque, il est indispensable d'associer un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle.

Des métrorragies et des « Aspottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers survenant plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein:

Des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de diagnostiquer un cancer du sein dépisté chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls ou par des estro-progestatifs . Cette augmentation du risque a été le plus souvent observée chez des femmes minces ou ayant un poids normal. Même si les femmes obèses présentent un risque élevé de cancer du sein, la prise du THS n'augmente pas ce risque. Cette augmentation du risque s'accroît avec la durée du traitement et semble revenir à la normale de manière progressive au cours des 5 années qui suivent l'arrêt du traitement.

Chez les femmes utilisant une association estro-progestative, ce risque est identique voire supérieur à celui retrouvé chez les femmes utilisant des estrogènes seuls.

Chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un THS et présentant un cancer du sein, le nombre de métastases extramammaires est moins important que chez celles n'ayant pas pris de THS. Chez ces femmes, une meilleure survie ainsi que des caractéristiques moins agressives de la tumeur ont été observées par rapport aux femmes n'ayant pas pris de THS.

L'augmentation de risque de survenue d'un cancer du sein lors de la prise d'un THS pourrait être due à un diagnostic plus précoce, un effet propre du THS ou la combinaison de ces deux facteurs.

Accidents thrombo-emboliques veineux:

Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Les études ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices, ce qui correspond à 1 à 2 cas supplémentaires d'accidents thromboemboliques veineux pour 10000 années-femmes. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thromboemboliques sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thromboemboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiqué jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être réévalué avec précaution.

Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée au moins 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne:

Chez les femmes ménopausées présentant une atteinte coronarienne, les effets à long terme du THS sur l'incidence de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires ne sont pas connus.

Autres précautions d'emploi:

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent également être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des principes actifs de Climedette.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. Des rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés.

L'augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroïd binding globulin), conduisant à une élévation de taux plasmatiques de T4 totale et T3 totale, CBG (corticoïd binding globulin), SHBG (sex-hormone binding globulin) peut être observée au cours du traitement par les estrogènes, les concentrations des fractions libres ou actives des hormones soit thyroïdiennes (f T 4 et f T 3) soit surrénaliennes restent inchangées. Les autres protéines plasmatiques peuvent être élevées également (angiotensinogene/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, ceruloplasmine).

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase