Résumé des caractéristiques du médicament - DIVINA

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis au moins 6 mois suivant leurs dernières règles.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose .

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Valérate d'estradiol :

Le principe actif, 17b-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Acétate de médroxyprogestérone :

L'acétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestérone naturelle, la 17-a-hydroxy-6-méthylprogestérone. L'acétate de médroxyprogestérone se lie à des récepteurs spécifiques de la progestérone et agit sur l'endomètre pour le faire passer de l'état prolifératif à l'état sécrétoire.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Prévention de l'ostéoporose :

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif – principalement chez des femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Après deux ans de traitement par DIVINA, comprimé, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire était respectivement de 4,5 ± 2,9 % (moyenne ± écart type) et de 6,5 ± 3,1% (moyenne ± écart type). Le pourcentage de femmes dont la DMO lombaire s'est maintenue ou a augmenté pendant le traitement était de 95,8 % à un an et de 95,7 % à deux ans.

DIVINA, comprimé avait également sur la DMO de la hanche. L'augmentation après un et deux ans était respectivement de 1,0 ± 3,2 % (moyenne ± écart type) et de 1,8 ± 3,9 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau du col du fémur s'est maintenue ou a augmenté après un et deux ans était respectivement 58,3% et de 60,9 %.

L'association de valérate d'estradiol micronisé et d'acétate de médroxyprogestérone, également micronisé, ne modifie pas la biodisponibilité de l'un ou l'autre des principes actifs pris isolément.

Grâce à la micronisation et à l'estérification, l'absorption du valérate d'estradiol est satisfaite (60 % après une heure). Après administration orale, le valérate d'estradiol est rapidement hydrolysé, en 17 b-estradiol d'une part et en acide valérianique d'autre part.

L'acide valérianique suit le catabolisme classique des acides gras. Le 17 b-estradiol subit un effet de premier passage hépatique important. La concentration sérique maximale atteinte après environ 2 heures diminue ensuite rapidement. Ainsi plus de 60 % de la dose administrée, est éliminée en moins de 24 heures. Cette élimination essentiellement urinaire (90 %) et fécale (10 %) se fait sous forme de dérivés hydrosolubles, sulfo et glucuroconjugués. La demi-vie est comprise entre 20 et 24 heures.

Lors du traitement, les taux d'estrogènes sériques (estrone et estradiol) s'élèvent nettement : l'estronémie augmentant plus que l'estradiolémie. Cette dernière atteint alors des valeurs de l'ordre de grandeur des concentrations reconnues efficaces (60 pg/ml).

L'acétate de médroxyprogestérone micronisé, actif par voie orale, est catabolisé par le foie. Ses métabolites, différents du pregnandiol et du préganétriol, sont éliminés par l'urine.

Après administration orale de 10 mg, la concentration sérique maximale (1 à 5 ng/ml) est obtenue après 1 à 4 heures, puis le taux sérique diminue assez rapidement (demi-vie d'élimination d'environ 24 heures). Le métabolisme hépatique de l'acétate de médroxyprogestérone n'est pas totalement élucidé, mais comparé à la progestérone, l'acétate de médroxyprogestérone présente une activité plus durable qui semble être due à sa capacité à résister à une inactivation hépatique.

Grossesse

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DIVINA, comprimé impose l'arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique de grossesse exposée à DIVINA, comprimé n'est disponible. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des céphalées et des saignements vaginaux. De nombreux cas d'ingestion par de jeunes enfants de contraceptifs oraux contenant de fortes doses d'estrogènes n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs graves. Le traitement du surdosage en estrogènes est symptomatique. Les fortes doses d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) utilisées dans le traitement de cancers n'ont pas entraîné d'effets indésirables graves.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxycarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatiques et après son arrêt.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés à l'utilisation de THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du niveau faible du risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalés au médecin traitant . Les examens, incluant les outils d'imagerie médicale comme la mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DIVINA, comprimé, en particulier :

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

facteurs de risques de tumeurs estrogéno-dépendantes, exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

hypertension artérielle ;

troubles hépatiques (exemple : adénome hépatique) ;

diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

lithiase biliaire ;

migraines ou céphalées sévères ;

lupus érythémateux disséminé ;

antécédents d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

épilepsie ;

asthme ;

otospongiose ;

angioedème héréditaire.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique ;

augmentation significative de la pression artérielle ;

céphalée de type migraine inhabituelle ;

grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque reste élevé au moins 10 ans après l'arrêt du traitement. L'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement combiné estrogène/progestatif continu, chez les femmes non hystérectomisées, prévient l'augmentation du risque associé au THS à base d'estrogène seul.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Il existe un risque accru de développer un cancer du sein chez les femmes prenant un estrogène combiné à un progestatif et, potentiellement, chez celles prenant un THS avec estrogène seul, cela dépend de la durée de prise du THS.

Traitement combiné estrogène/progestatif :

L'étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives dans le cadre d'un THS.

Traitement par estrogènes seuls :

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées estrogène seul.

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais le risque revient à la normale en quelques années (5 au plus) après l'arrêt du traitement.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

Accidents thrombo-embolique veineux

Le THS est associé à un risque relatif accru (de 1,3 à 3 fois) d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Les patientes présentant des antécédents de thromboembolie veineuse ou une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque.

Les facteurs de risques reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/période post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale.

En cas d'immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale non urgente, une interruption provisoire du THS est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédent personnel d'accidents thrombotiques mais ayant un lien de parenté du premier degré avec une personne ayant antécédents de thrombose dans sa jeunesse, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (une partie des facteurs thrombophiliques sont identifiés par ces méthodes).

Si une thrombophilie est identifiée séparément des antécédents familiaux de thrombose ou si la thrombophilie est sévère (exemples : carence en antithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou combinaison de ces facteurs), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avec précaution.

Si un accident thrombo-embolique veineux se développe après l'initiation du traitement, le THS doit être arrêté. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant un évènement thromboembolique (tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée).

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique contre l'infarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou non d'une maladie coronarienne, ayant reçu un traitement hormonal substitutif combiné estro-progestatif ou un traitement par estrogène seul.

Traitement combiné estrogène-progestatif :

Au cours du traitement hormonal substitutif combiné, le risque relatif de maladie coronarienne augmente légèrement.

Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de nouveaux cas de maladies coronariennes, dû à l'utilisation combinée d'estrogène et d‘un progestatif, est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ce chiffre augmente avec l'âge.

Traitement par estrogènes seuls :

Chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement par estrogènes seuls, les données des études randomisées contrôlées ne montrent pas d'augmentation du risque d'apparition de maladie coronarienne.

Accidents vasculaires cérébraux

Les traitements combinés estro-progestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque de 1,5 de développer un accident vasculaire cérébral.

Le risque relatif n'est pas modifié en fonction de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause.

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, par conséquent, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par THS depuis que de rares cas d'augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une tendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets

La prise d'un THS n'entraîne pas d'amélioration des fonctions cognitives. Il a été mis en évidence une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après l'âge de 65 ans.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.