Résumé des caractéristiques du médicament - DERMESTRIL SEPTEM

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d'au moins 6 mois.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Informations sur les études cliniques:

• Soulagement des symptômes dus à un manque d'oestrogène et des saignements

• Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

La demi-vie d'élimination de l'estradiol plasmatique est d'environ 1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates, sulfates). Ces métabolites sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. Ils sont éliminés principalement par le rein sous forme de glucuronates et de sulfates mais sont également retrouvés dans les selles, en raison de l'existence du cycle entéro-hépatique.

Après application du dispositif transdermique DERMESTRIL SEPTEM, l'estradiol libéré par la matrice adhésive passe directement dans la circulation systémique après avoir traversé la peau, évitant ainsi l'effet de premier passage hépatique. Ainsi, avec le dispositif transdermique, le rapport estradiol/estrone plasmatique, qui est inférieur à 1 après la ménopause et au cours d'un traitement estrogénique substitutif par voie orale, revient à des valeurs de l'ordre de celles observées en préménopause (proches de 1).

DERMESTRIL SEPTEM 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique libère in vivo 25 mcg d'estradiol par jour pendant une semaine, ce qui produit des concentrations sériques physiologiques en estradiol, c'est-à-dire identiques à celles observées au début de la phase folliculaire en préménopause. Ces concentrations sont maintenues pendant toute la durée d'application du dispositif transdermique.

Des concentrations physiologiques en estradiol sont atteintes 6 heures après l'application de DERMESTRIL SEPTEM 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique, chez les femmes ménopausées. Après 12 heures, les concentrations moyennes d'estradiol sont supérieures à 147 pmol/l.

Après administration répétée de DERMESTRIL SEPTEM 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique, la concentration sérique maximale d'estradiol est en moyenne de 169 pmol/l à l'état d'équilibre. La concentration sérique d'estradiol se maintient à des valeurs proches de celles d'une femme en préménopause pendant les 7 jours d'application, revenant à une valeur basale 12 à 24 heures après le retrait du dispositif transdermique.

La concentration moyenne d'estradiol à l'état d'équilibre est de 95 pmol/l.

La Cmin de l'estradiol, mesurée à l'état d'équilibre, est de 48 pmol/l.

Plus de 700 patientes ont été traitées par DERMESTRIL SEPTEM pendant les essais cliniques.

Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitées par DERMESTRIL SEPTEM ont présenté des effets indésirables systémiques légers et transitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % des patientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour la plupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à 25 % des patientes.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et son synonyme et les états apparentés.

Risque du cancer du sein

Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez des femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude « Million Women Study » - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact,l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un TSH combiné (séquentiel ou continu ) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre ( RR de 1,0 (0,8 – 1,2)

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative a été associée à une faible augmentation du risque d'avoir un cancer de l'ovaire diagnostiqué .. Une meta-analyse de 52 études épidémiologiques a montreé un risque accru du cancer des ovaires chez les femmes prenant un THS comparé aux femmes qui n'ont jamais pris de traitement THS (RR 1.43, 95 % CI 1.31-1.56). Chez les femmes de 50 à 54 ans prenant un THS pendant 5 ans, cela aboutit à environ 1 cas supplémentaire sur 2000 utilisatrices. Chez les femmes de 50 à 54 ans ne prenant pas de THS, environ 2 femmes sur 2000 auront un cancer de l'ovaire diagnostiqué au cours d'une période de 5 ans.

Risque d'accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI : risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans .

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque ne dépend pas de l'âge ni de la durée de traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge

Etudes WHI combinées – risque additionnel d'AVC ^*5 sur 5 ans de traitement

D'autres effets indésirables ont été signalés avec le traitement par estrogènes/ progestatifs:

Pathologie de la vésicule biliaire.

Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, , purpura vasculaire.

Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .

cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;

hémorragie génitale non diagnostiquée ;

hyperplasie endométriale non traitée ;

antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;

affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients ;

porphyrie.

Grossesse

DERMESTRIL SEPTEM n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEM 25 mcg/24 heures, dispositif transdermique, impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Des études de toxicité aiguë n'ont pas montré un risque d'effets nocifs aigus en cas d'administration de doses quotidiennes multiples par inadvertance.

Un surdosage est peu probable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'y a pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. Le dispositif transdermique doit être retiré.

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEM, en particulier :

•léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

•présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

•facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

•hypertension artérielle;

•troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

•diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

•lithiase biliaire;

•migraines ou céphalées sévères;

•lupus érythémateux disséminé;

•antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

•épilepsie;

•asthme;

•otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique;

augmentation significative de la pression artérielle;

céphalée de type migraine inhabituelle;

grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée .

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 mcg d'estradiol par voie transcutanée associées à un progestatif n'a pas été étudiée.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée d'utilisation du THS.

Traitement par une association estro-progestative

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) », et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans .

Traitement par des estrogènes seuls

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative .

L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire, ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque relatif accru (1,3 à 3 fois) d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement .

Les patientes présentant un antécédent de thrombo embolisme veineux ou une une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée .

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), un THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge .

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.