Résumé des caractéristiques du médicament - DILANTIN

1) en neurologie

Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.

Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.

2) en cardiologie

Troubles du rythme ventriculaire lors d'une intoxication digitalique en cas de besoin : échec ou intolérance aux traitements de référence.

La phénytoïne est un anticonvulsivant.

La phénytoïne diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Elle raccourcit les périodes réfractaires.

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne, rapidement transformée en phénytoïne, mole pour mole.

Pharmacocinétique de la fosphénytoïne

Lors d'une perfusion IV, les concentrations plasmatiques maximales de fosphénytoïne sont atteintes à la fin de la perfusion. Après injection IM, la fosphénytoïne est totalement biodisponible ; les concentrations maximales sont atteintes environ 30 minutes après l'injection. Les concentrations plasmatiques de fosphénytoïne sont plus faibles mais plus soutenues après injection IM qu'après administration IV en raison du délai requis pour l'absorption de la fosphénytoïne à partir du site d'injection.

La fosphénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines (à hauteur de 95% à 99%), principalement à l'albumine. Comme la liaison aux protéines plasmatiques est saturable, la fraction libre augmente avec la concentration totale de fosphénytoïne. La fosphénytoïne déplace la phénytoïne de ses sites de fixation aux protéines. Le volume de distribution de la fosphénytoïne augmente en fonction de la dose et du débit d'administration de fosphénytoïne sodique, il est compris entre 4,3 et 10,8 litres.

L'hydrolyse de la fosphénytoïne en phénytoïne donne naissance à deux métabolites, le phosphate et le formaldéhyde. Le dérivé formaldéhyde est ensuite transformé en formate, lequel à son tour est métabolisé par un mécanisme qui fait intervenir les folates. Bien que le phosphate et le formaldéhyde (formate), exercent des effets biologiques potentiellement importants, ces effets ne s'observent qu'à des concentrations très largement supérieures à celles atteintes après administration de fosphénytoïne dans les conditions thérapeutiques.

La demi-vie de la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est d'environ 15 minutes.

Le mécanisme de cette transformation est inconnu mais des phosphatases jouent probablement un rôle majeur. Chaque millimole de fosphénytoïne est métabolisée en 1 millimole de phénytoïne, phosphate et formate.

La fosphénytoïne n'est pas excrétée dans les urines.

Pharmacocinétique de la phénytoïne (après administration de fosphénytoïne)

Après administration IV de fosphénytoïne, la pharmacocinétique de la phénytoïne est complexe ; des différences de disponibilité en phénytoïne pourraient jouer un rôle déterminant en situation d'urgence (par exemple en cas d'état de mal épileptique). C'est pourquoi des études ont été menées pour déterminer empiriquement un débit de perfusion de fosphénytoïne qui permette d'obtenir une disponibilité systémique comparable à celle d'une perfusion de 50 mg par minute de phénytoïne sodique.

Comme la fosphénytoïne est complètement absorbée et transformée en phénytoïne après injection IM, les concentrations systémiques de phénytoïne obtenues sont suffisamment proches de celles obtenues avec la phénytoïne orale pour permettre la substitution de ces deux médicaments en pratique et obtenir une dose de charge fiable après administration IM.

Le tableau ci-après indique les paramètres pharmacocinétiques de la fosphénytoïne et de la phénytoïne après administration IV et IM de fosphénytoïne.

Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques selon la voie d'administration de la fosphénytoïne.

Absorption/biodisponibilité

Après administration IV ou IM de fosphénytoïne, celle-ci est rapidement et totalement transformée en phénytoïne. C'est pourquoi la biodisponibilité de la phénytoïne est la même après administration de fosphénytoïne qu'après administration parentérale de phénytoïne.

Distribution

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, mais à un moindre degré que la fosphénytoïne. En l'absence de fosphénytoïne, 12% environ de la phénytoïne plasmatique totale sont libres, dans la zone des concentrations atteintes en clinique. Toutefois, la fosphénytoïne déplace, la phénytoïne des sites de fixation aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi la fraction libre de phénytoïne (jusqu’à 30% de phénytoïne libre) pendant la période nécessaire à la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne (environ 30 minutes à 1 heure après la perfusion).

Le volume de distribution de la phénytoïne est compris entre 24,9 et 36,8 litres.

Métabolisme et excrétion

La phénytoïne formée après administration de fosphénytoïne est largement métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines principalement sous forme de 5-(p-hydroxy-phényl)-5-phénylhydantoïne et de son glucuronide ; on ne retrouve que peu de phénytoïne inchangée dans les urines (1 à 5% de la dose de fosphénytoïne). Le métabolisme hépatique de la phénytoïne est saturable et, après administration de doses IV uniques de 400 à 1200 mg d'EP de fosphénytoïne, les surfaces sous la courbe (SSC) de phénytoïne totale et libre augmentent de façon non proportionnelle à la dose. Les demi-vies moyennes de la phénytoïne totale (12,0 à 28,9 heures) après administration de fosphénytoïne à ces doses sont similaires à celles obtenues après administration parentérale de doses identiques de phénytoïne et ont tendance à augmenter avec l'augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques

La biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est accélérée en cas de maladie rénale ou hépatique en raison de la diminution de la liaison aux protéines plasmatiques secondaire à l'hypoalbuminémie qui accompagne ces maladies. Le degré de conversion en phénytoïne n'est pas affecté. En cas de perturbation de la fonction hépatique, le métabolisme de la phénytoïne peut être réduit aboutissant à une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne .

Patients âgés

L'âge du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne. La clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge (elle est réduite de 20% chez les patients de plus de 70 ans, comparativement aux patients âgés de 20 à 30 ans) .

Sexe

Le sexe du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne.

Enfants

Des données limitées chez des enfants de 5 à 10 ans traités par fosphénytoïne ont montré que les courbes des concentrations de fosphénytoïne et de phénytoïne en fonction du temps étaient analogues à celles d'adultes traités par des doses comparables (en mg d'EP/kg).

Résumé du profil de tolérance

Des réactions cutanées potentiellement mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées ; le risque le plus élevé se situe au cours des premières semaines de traitement, et il est accru chez les patients porteur du gène HLA-B*1502.

La phénytoïne peut entraîner un syndrome d'hypersensibilité qui se manifeste généralement lors de la première exposition au médicament, l'intervalle moyen avant l'apparition se situant entre 17 et 21 jours. Parfois, ce syndrome s'exprime sous la forme d'un rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

On a pu observer chez certains patients sous phénytoïne une hépatotoxicité aiguë, potentiellement fatale, mais cela n'est pas fréquent. L'apparition des symptômes se produit généralement au cours des six premières semaines de traitement. Cela peut se présenter sous la forme d'une partie des symptômes du rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ou seul avec d'autres signes et symptômes ; notamment : ictère, transaminases élevées, hépatomégalie, éosinophilie, et/ou leucocytose.

Bien que l'on n'ait pas établi de rapport de cause à effet, des rapports indiquent des cas de lymphadénopathie ayant entraîné un lymphome malin.

Les patients sous antiépileptiques sont exposés à un risque accru de comportements et d'idées suicidaires.

La phénytoïne étant un antiépileptique dit « inducteur enzymatique », elle peut réduire la densité osseuse et donc accroître les risques d'ostéomalacie, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ; ce principalement au bout de 2 ans de traitement et chez les patients âgés de plus de 40 ans.

Des effets sur l'hématopoïése et des anémies mégaloblastiques ont été rapportés lors de traitements à long terme par phénytoïne.

Dans le cadre d'un traitement à long terme, on observe souvent une hyperplasie des gencives, surtout chez les enfants et les adolescents.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables, observées lors d'études cliniques (menées sur des patients adultes, adolescents, enfants et nourrissons de plus d'1 mois) et signalées après la mise sur le marché, sont répertoriées dans le tableau ci-après par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Dans le cadre de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1,000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données disponibles n'ont pas permis de déterminer quelle est la fréquence de certains des effets indésirables mentionnés ci-après ; elle apparaît donc comme « fréquence indéterminée ». Ces effets ont été signalés de façon spontanée au cours de la période suivant la commercialisation.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Ont été observées, chez des patients sous phénytoïne, une macrocytose et une anémie mégaloblastique répondant généralement à un traitement à l'acide folique.

L'adénopathie pseudolymphomateuse peut évoluer vers une forme maligne de lymphome.

Le syndrome d'hypersensibilité se caractérise par des symptômes tels que : douleurs articulaires, éosinophilie, fièvre, hépatite, diarrhée, anorexie, néphrite, anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie ou rash cutané ; mais ne se limite pas à ces symptômes (par ex. : DRESS : rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques ; SHA : syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques).

La phénytoïne inhibe la libération de l'hormone antidiurétique (HAD) en cas de syndromes associés à une sécrétion accrue d'HAD. Les concentrations en hormone thyroïdienne peuvent baisser. À moins qu'un dysfonctionnement clinique de la thyroïde soit également visible, ces résultats de laboratoire ne revêtent qu'une signification clinique limitée.

De fortes doses, peuvent entraîner : confusion, comportement agressif, pertes de mémoire, agitation, nervosité, hallucinations, délire, manifestations psychotiques, dépression ou manie.

Les effets indésirables les plus fréquents liés aux troubles du système nerveux renvoient au système nerveux central et sont généralement dépendants de la dose : nystagmus, ataxie, difficultés d'élocutions jusqu'au mutisme, et troubles de la coordination.

Troubles gastro-intestinaux, qui apparaissent normalement au début du traitement, et disparaissent en général après.

Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont été observées. Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, les lésions hépatiques doivent être explorées par le biais d'examens supplémentaires. On constate souvent une élévation des gammaglutamyl transférases, mais cela n'a aucune signification clinique.

Des cas de syndrome de Raynaud ont été signalés de façon sporadique. Cependant, la plupart des cas étaient liés à une administration IV de la phénytoïne.

L'hypertrophie gingivale peut être limitée en préservant une bonne hygiène buccale et en se brossant soigneusement les dents après chaque repas.

Chez les patients sous phénytoïne à long terme, on a observé : baisse de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose, et fractures. Le mécanisme par le biais duquel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié.

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables liés à la phénytoïne est généralement équivalent chez l'enfant et l'adulte. L'hyperplasie gingivale apparaît plus souvent au sein de la population pédiatrique et chez les patients dont l'hygiène buccale est médiocre.

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé en cas de :

Par voie orale, la phénytoïne affecte l'automatisme ventriculaire. L'usage de phénytoïne est donc contre-indiqué en cas de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculoventriculaire du deuxième et du troisième degrés et de syndrome de Stokes-Adams.

En association avec les substances actives suivantes : cobicistat, daclastavir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir + elbasvir, isavuconazole, ledipasvir, lurasidone, midostaurine, millepertuis, ombistavir + paritaprévir, rilpivirine, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir.

Femmes en âge de procréer/ Contraception :

La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène. En cas d'instauration d'un traitement chez une femme en âge de procréer, on s'assurera si possible de l'absence de grossesse, en particulier quand la phénytoïne est administrée pour prévenir les crises d'épilepsie après intervention neurochirurgicale ou chez les traumatisés crâniens graves. La patiente devra être informée du risque associé à l'exposition à la phénytoïne au cours de la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à un mois après l'arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée .

Si une grossesse est envisagée, l'arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecin spécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement, de la nécessité d'anticiper un projet de grossesse. Lorsqu'une femme envisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée et un suivi adapté mis en place.

Une monothérapie doit être privilégiée chaque fois que possible. En effet, une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie ; ce risque varie en fonction des antiépileptiques co-administrés.

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entrainer une aggravation de la maladie préjudiciable à la mère et au fœtus.

Risque lié à la phénytoïne :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la phénytoïne, incluant des malformations de type cranio-faciale.

Dans l'espèce humaine, la phénytoïne entraîne un risque de malformations environ 2-3 fois supérieur à celui de la population générale (qui est de 2-3%).Un syndrome particulier est évoqué pour la prise d'hydantoïnes au premier trimestre. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies craniofaciales (dont fentes labiales et/ou palatine, dysmorphies faciales), hypoplasie des phalanges distales et des ongles, retard de la croissance intra-utérin (dont microcéphalie) et des malformations cardiovasculaires. Par ailleurs, des cas d'hypospadias ont également été rapportés.

Quelques cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes ont été signalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. Cependant le rôle respectif du traitement et des facteurs confondants n'est pas déterminé dans ces cas.

Les études relatives au risque neuro-développemental chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne sont contradictoires mais celles-ci ainsi que les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne ne permettent pas d'exclure un risque.

Chez l'humain, la phénytoïne traverse le placenta et les concentrations maternelles et néonatales sont similaires.

Compte tenu de ces données, la phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène.

Chez les femmes en âge de procréer :

Il est recommandé d'avoir recours à des alternatives thérapeutiques moins tératogènes ;

En cas d'instauration d'un traitement par phénytoïne :

On s'assurera si possible que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte, en particulier quand la phénytoïne est administrée pour prévenir les crises d'épilepsie après intervention neurochirurgicale ou chez les traumatisés crâniens graves ;

Les patientes doivent être informées des risques de l'utilisation de phénytoïne pendant la grossesse et de la nécessité d'anticiper un projet de grossesse ;

Les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à un mois après l'arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée .

Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :

Une visite préconceptionnelle est recommandée

L'arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène

La patiente doit être pleinement informée des risques

Si après réévaluation, le traitement par phénytoïne devait absolument être maintenu pendant la grossesse :

Il conviendrait d'utiliser la dose minimale efficace. Un contrôle régulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster la posologie.

Une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformations décrites ci-dessus doit être instaurée .

Avant l'accouchement/ Chez le nouveau-né : les antiépileptiques inducteurs enzymatiques, dont la phénytoïne :

ont pu provoquer un syndrome hémorragique,chez le nouveau-né de mère traitée, pouvant survenir lors de l'accouchement ou dans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère le mois précédent l'accouchement et un apport adapté par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né semblent efficaces. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né.

pourraient entraîner des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation en vitamine D au cours du 3e trimestre semble pouvoir prévenir.

Suivi post natal / Chez l'enfant : en cas d'exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l'enfant est à instaurer afin de permettre une prise en charge adaptée le plus tôt possible en cas de nécessité.

Les crises d'épilepsie peuvent s'aggraver pendant la grossesse en raison de modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie . A noter qu'il convient généralement de revenir à la posologie initiale après l'accouchement.

Allaitement

Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. L'allaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par phénytoïne.

Fertilité

Dans les études animales, la phénytoïne n'a eu aucun effet direct sur la fertilité.

Symptômes

Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée. Le nystagmus apparaît généralement pour des taux plasmatiques de 20 µg/ml ; l'ataxie pour des taux plasmatiques de 30 µg/ml et la défaillance respiratoire vers 40 µg/ml. Une détermination des taux sériques est particulièrement utile lorsque l'on suspecte l'existence d'interactions médicamenteuses.

Des cas de dysfonction cérébelleuse et d'atrophie cérébelleuse irréversibles ont été rapportés.

Traitement

L'évacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée. Le traitement est symptomatique.

Ces interactions concernent pour la plupart la prise orale prolongée de phénytoïne et non son administration parentérale en urgence. Toutefois, de telles interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans l'organisme dès l'administration d'une dose de charge et surtout pendant la phase suivante d'ajustement de la posologie. Une détermination des concentrations sériques est alors particulièrement utile. Si ces interactions se situent au stade de la transformation des médicaments par le foie, il conviendra de se méfier des molécules qui, comme la phénytoïne, sont des substrats du CYP2C.

Associations contre-indiquées

+ Cobicistat

Risque de diminution de l'efficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par l'inducteur

+ Delamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de delamanid par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Grazoprevir + Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d'elbasvir par l'inducteur, avec possible retentissement sur l'efficacité.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d'isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Ledipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par l'inducteur enzymatique.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

+ Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par l'inducteur, avec possible retentissement sur l'efficacité.

+ Voxilaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques du voxilaprévir par l'inducteur avec risque de perte d'efficacité.

Associations déconseillées

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l'abiratérone, avec risque de moindre efficacité.

+ Amiodarone

Majoration du risque de troubles du rythme ventriculaire par potentialisation des effets antiarythmiques, ainsi que des effets indésirables neurologiques, par diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne par l'amiodarone.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l'apixaban par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques d'aprémilast par diminution de son métabolisme par l'inducteur.

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations d'aprépitant.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

+ Bocéprévir

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de bocéprévir.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec possibilité d'apparition des signes habituels de surdosage.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Cyclophosphamide

Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du cyclophosphamide par le millepertuis, et donc de sa toxicité.

+ Cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Cytotoxiques

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Disulfirame

Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes toxiques (inhibition de son métabolisme).

Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et après son arrêt.

+ Docetaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l'inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Dolutégravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation de son métabolisme sans modification notable du métabolite actif.

+ Estroprogestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l'association, et un cycle suivant l'arrêt de l'inducteur.

+ Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques d'étoposide par l'inducteur.

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d'étoposide pendant l'association, et 1 à 2 semaines après l'arrêt de l'inducteur.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant.

Préférer un autre morphinique.

+ Idelalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d'idélalisib par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Inhibiteurs de la 5-alpha réductase

Diminution des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la 5- alpha réductase par l'inducteur enzymatique. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Inhibiteur des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

+ Irinotecan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d'itraconazole, avec risque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l'ivacaftor, avec risque de perte d'efficacité.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

+ Miansérine

Risque d'inefficacité de la miansérine.

+ Naloxegol

Diminution des concentrations de naloxegol par l'inducteur.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolite hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Olaparib

Diminution, éventuellement très importante selon l'inducteur, des concentrations plasmatiques de l'olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'oxycodone par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

Adaptation éventuelle de la posologie d'oxycodone.

+ Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l'inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque d'inefficacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Sertraline

Risque d'inefficacité du traitement de l'antidépresseur.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de simeprévir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Sulfafurazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthizole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthoxazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement antiinfectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Ténofovir Alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par l'inducteur.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de l'inducteur.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.

+ Vinca-Alcaloïdes Cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par l'inducteur, avec possible retentissement sur l'efficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avec risque de perte de l'efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne d'une part, et augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par diminution de son métabolisme hépatique par le voriconazole, d'autre part.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle des posologies pendant l'association et après l'arrêt du voriconazole.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l'afatinib par augmentation de son métabolisme par ces substances.

Surveillance clinique pendant l'association et 1 à 2 semaines après leur arrêt.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l'albendazole et de son métabolite actif par l'inducteur, avec risque de baisse de son efficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l'albendazole pendant le traitement avec l'inducteur enzymatique et après son arrêt.

+ Androgène

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de l'inducteur.

+ Antagonistes de canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'anticonvulsivant et après son arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques, si besoin adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution (ou rarement augmentation avec la phénytoïne) de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l'aripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'aripiprazole pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de l'inducteur.

+ Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par l'inducteur.

Surveillance d'éventuels signes évocateurs d'une perte d'efficacité (saignements).

+ Ciprofloxacine

Variation, éventuellement importante, des concentrations de phénytoïne en cas de traitement par la ciprofloxacine.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant pendant le traitement par ciprofloxacine et après son arrêt.

+ Clopidogrel

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Clozapine

Diminution des concentrations plasmatiques de clozapine avec risque de perte d'efficacité.

Surveillance clinique et adaptation posologique de la clozapine pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Cyprotérone (dans ses indications comme anti-androgène)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l'inducteur enzymatique. Si besoin adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Diazépam

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter avec signes de surdosage mais peuvent aussi diminuer ou rester stables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par l'inducteur.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de l'inducteur.

+ Dolutégravir (en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant l'association et une semaine après son arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs

Diminution de l'efficacité de l'estrogène.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le felbamate.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement par le felbamate.

+ Fluconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques.

Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique et biologique étroite.

+ Fluoxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne.

Surveillance clinique et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la fluoxétine et après son arrêt.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique de la phénytoïne pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.

+ Folates

Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

+ Furosémide

Diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %.

Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.

+ Glucocorticoïdes sauf hydrocortisone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.

+ Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.

+ Inhibiteurs de protéases boostés (par ritonavir)

Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Isoniazide

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'ivabradine pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Levonorgestrel

Avec le lévonorgestrel utilisé dans l'indication contraception d'urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risque d'inefficacité.En cas de prise d'un médicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l'utilisation d'une contraception d'urgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait s'envisager.

Si ce n'est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est une autre option.

+ Maraviroc

En l'absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par l'inducteur.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Métyrapone

Risque de faux négatif du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Doubler la posologie de la métyrapone.

+ Méxilétine

Diminution de l'activité antiarythmique, des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la méxilétine (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de la méxilétine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méxilétine pendant le traitement par la phénytoïne, et après son arrêt.

+ Miconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques par inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par miconazole, et après son arrêt.

+ Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Nintedanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib pardiminution de son absorption par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Surveillance clinique pendant l'association.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Progestatifs non contraceptifs, associes ou non à un estrogène

Diminution de l'efficacité du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation posologique de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Quinine

Risque de perte de l'efficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le sitiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne.

Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, si possible).

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Ticlopidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu'en l'absence d'inducteur.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Carbamazépine

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).

Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu'aux deux-tiers) des concentrations de pérampanel.

+ Phénobarbital, (et par extrapolation primidone)

1. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).

2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :

a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;

b) il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.

La voie intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de mal épileptique car le pic plasmatique n'est pas atteint avant environ 24 heures.

Risque de précipitation dans les flacons ou les tubulures si DILANTIN est dilué dans un grand volume de liquide ou dans du sérum glucosé .

Respecter la vitesse d'injection : 1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez l'adulte et chez l'enfant), 25 mg/min (chez la personne agée).

Une hypotension survient lorsque l'on administre trop rapidement le produit.

Contrôler le taux plasmatique de phénytoïne dans les heures suivant la dose de charge pour ajuster le traitement d'entretien, surtout lorsqu'une interaction avec un autre médicament est possible.

En raison d'une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique ou chez ceux qui souffrent d'hypoalbuminémie, l'interprétation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne totale doit être faite avec précaution. La concentration de phénytoïne libre peut être élevée chez les patients avec une hyperbilirubinémie. L'évaluation de la concentration de phénytoïne libre peut être plus pertinente dans ces populations de patients.

En cas d'extravasation du produit, risque notable de réactions locales, pouvant aller jusqu'à la nécrose.

La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les absences et les crises myocloniques.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques.

En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Les traitements par antiépileptiques ne doivent pas être brutalement interrompus à cause du risque d'augmentation de la fréquence des crises, incluant l'état épileptique.

Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par un médicament antiépileptique alternatif s'avèrent nécessaires, cela devra être réalisé progressivement sous contrôle du médecin. Cependant, lorsqu'un arrêt brutal s'impose, il est nécessaire de mettre rapidement en place un traitement alternatif de substitution. Dans le cas de réaction allergique ou d'hypersensibilité motivant cet arrêt, le traitement alternatif doit être un traitement antiépileptique n'appartenant pas à la classe des dérivés de l'hydantoïne.

Effets cardiovasculaires

Une hypotension peut survenir.

Des réactions cardiovasculaires sévères, notamment des arythmies incluant une bradycardie, un ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire et une fibrillation ventriculaire, ainsi que des décès ont été rapportés. Dans certains cas, ces arythmies cardiaques ont induit des asystolies/arrêts cardiaques et provoqué la mort. Les complications cardiaques graves ont été rapportées le plus souvent chez les sujets âgés ou les patients en très mauvais état général. Des effets indésirables cardiaques ont également été rapportés chez des adultes et des enfants sans cardiopathie sous-jacente ou comorbidités et aux doses et débits de perfusion recommandés. Par conséquent, une surveillance cardiaque étroite (y compris une surveillance de la fonction respiratoire) est nécessaire lors de l'administration de doses de charge de phénytoïne par voie IV. Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion ou d'arrêter l'administration.

La phénytoïne doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hypotension et/ou une insuffisance cardiaque sévère.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la phénytoïne.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Syndrome d'hypersensibilité/réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (SHS/DRESS)

Le syndrome d'hypersensibilité (SHS) ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été rapporté chez les patients prenant des antiépileptiques, y compris la phénytoïne. Certaines de ces réactions ont provoqué la mort ou engagé le pronostic vital.

Généralement mais pas toujours, le SHS/DRESS inclut une fièvre, une éruption cutanée et/ou une lymphadénopathie en association avec d'autres atteintes d'organes, comme une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite, une myosite ou une pneumopathie. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D'autres manifestations courantes incluent une arthralgie, un ictère, une hépatomégalie, une leucocytose et une éosinophilie.

Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir le polymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plus de 2 semaines d'exposition au médicament. Les publications et l'expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plus sévère chez les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ou ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à un autre médicament antiépileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d'un tel symptôme doit entraîner l'arrêt immédiat du médicament, son remplacement par un médicament n'appartenant pas à la classe des hydantoïnes ainsi qu'une prise en charge adaptée.

Effets cutanés

La phénytoïne peut entraîner des événements indésirables graves cutanés rares et menaçant le pronostic vital, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être suivis attentivement.

Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.

La survenue d'un rash, de prurit, a fortiori de bulles, ou la présence d'une fièvre associée impose l'arrêt du traitement. Un avis médical est indispensable pour évaluer la sévérité des lésions et procéder à la mise en place d'un traitement alternatif (cf. mention arrêt brutal). Après une réaction sévère ou si des signes cutanés réapparaissent lors d'une ré-administration à l'issue d'une éruption bénigne, la phénytoïne et les médicaments apparentés seront contre indiqués.

Comme cela a été démontré avec la carbamazépine, des études récentes suggèrent que le risque de survenue de ces réactions sévères serait aussi majoré lors de traitement par la phénytoïne chez les patients porteurs d'un variant héréditaire du gène HLA B, (HLA-B*1502). Cette variation est plus fréquente dans certaines populations chinoises. En conséquence, la vigilance doit être accrue chez les patients susceptibles d'être porteurs de cette variation génétique du fait de leurs origines. Un autre antiépileptique doit leur être proposé.

Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)

Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au niveau du site d'injection avec ou sans extravasation du produit. Des œdèmes, des décolorations et des douleurs distales au site d'injection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés à la suite d'une injection périphérique intraveineuse de phénytoïne. L'irritation des tissus mous peut varier d'une légère sensibilité à une nécrose étendue et à une épidermolyse. Le syndrome peut ne se développer que plusieurs jours après l'injection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, des cas de nécrose de la peau et d'ischémie des membres ont été rapportés et ont requis certaines interventions comme une fasciotomie, une greffe de peau et dans de rares cas, une amputation.

Une administration incorrecte telle qu'une injection sous-cutanée ou péri-vasculaire doit être évitée.

L'administration intramusculaire de phénytoïne peut causer une douleur, une nécrose et la formation d'un abcès au niveau du site d'injection .

Système nerveux central

Des concentrations élevées prolongées de phénytoïne au-delà des doses thérapeutiques peuvent entraîner, des états confusionnels tels que « délires », « psychoses » ou « encéphalopathies ou rarement, des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou une atrophie cérébelleuse.