Résumé des caractéristiques du médicament - ESTROFEM

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fractures ostéoporotiques et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Informations sur les études cliniques :

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique.

Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement.

Prévention de l'ostéoporose.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. À l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'essai WHI et d'une méta-analyse de plusieurs essais montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Après 2 ans de traitement par ESTROFEM, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire était de 5,3 %. Le pourcentage de femmes dont la DMO lombaire s'est maintenue ou a augmenté pendant le traitement était de 68 %.

ESTROFEM avait également un effet sur la DMO de la hanche. L'augmentation moyenne après 2 années était de 3,9 % au niveau du col du fémur et de 3,2 % au niveau de la hanche.

Après administration orale de 17 β-estradiol sous forme micronisée, l'absorption digestive est rapide. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 4 à 6 heures. La demi-vie du 17 β-estradiol est d'environ 14-16 heures. Plus de 90 % du 17 β-estradiol sont liés aux protéines plasmatiques. Le métabolisme du 17 β-estradiol s'effectue essentiellement au niveau hépatique. Il est oxydé en estrone, lui-même transformé en sulfate d'estrone. Les estrogènes, excrétés par voie biliaire puis réabsorbés au niveau de l'intestin, sont dégradés au cours du cycle entéro-hépatique. Le 17 β-estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés par voie urinaire (90-95 %) sous forme inactive glucuro- et sulfoconjugués. Une partie est excrétée dans les fécès (5-10 %).

Expérience clinique

Les effets indésirables ont été rapportés chez moins de 10 % des patientes traitées au cours des essais cliniques. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont une tension/douleur mammaire, une douleur abdominale, des œdèmes et des céphalées.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours du traitement par ESTROFEM 2 mg :

Risque de cancer du sein

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée d'utilisation .

Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (l'étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (l'étude MWS) sont présentés ci-après :

Étude « Million Women Study » - Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Etudes américaines WHI - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées ayant un utérus intact

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre .

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut éviter cette augmentation du risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous:

Études WHI - Risque supplémentaire de TEV sur une période d'utilisation de 5 ans

Risque de maladie coronarienne

Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'une association estroprogestative après 60 ans .

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement, mais le risque de base de survenue d'un accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge. Le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge .

Études WHI combinées - Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur une période d'utilisation de 5 ans

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein

Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédent de tumeur

maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer de l'endomètre)

Hémorragie génitale non diagnostiquée

Hyperplasie endométriale non traitée

Antécédent de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse en évolution (thrombose

veineuse profonde, embolie pulmonaire)

Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en

antithrombine )

Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde)

Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests

hépatiques

Porphyrie.

Grossesse

ESTROFEM n'est pas indiqué au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse pendant le traitement par ESTROFEM impose l'arrêt immédiat du traitement.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des estrogènes.

Allaitement

ESTROFEM n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Le surdosage peut se manifester par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent modifier le métabolisme des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être uniquement poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

L'expérience du traitement des femmes ayant une ménopause précoce (due à une insuffisance ou à une chirurgie ovarienne) étant limitée, les preuves concernant les risques associés à l'utilisation d'un THS chez les femmes en ménopause précoce sont également limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (incluant le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou à l'infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés, par exemple une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des conditions suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les conditions suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTROFEM en particulier :

Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose

Facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous)

Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le

cancer du sein

Hypertension artérielle

Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique)

Diabète avec ou sans atteinte vasculaire

Lithiase biliaire

Migraine ou céphalée (sévère)

Lupus érythémateux disséminé

Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

Épilepsie

Asthme

Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

Ictère ou altération de la fonction hépatique

Augmentation significative de la pression artérielle

Céphalée inhabituelle de type migraine

Grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriaux est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l'endomètre a été rapportée chez les utilisatrices d'estrogènes seuls par rapport aux non utilisatrices, de 2 à 12 fois en fonction de la durée de traitement et de la dose d'estrogène . Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle prévient l'augmentation du risque associée à un traitement à base d'estrogènes seuls.

Chez les femmes non hystérectomisées, des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne.

Une stimulation non contrôlée par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, l'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) n'a montré aucune augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par un THS à base d'estrogènes seuls. Les études observationnelles ont surtout rapporté une faible augmentation du risque de diagnostic du cancer du sein qui est plus faible que chez les patientes traitées par estroprogestatifs combinés .

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et retourne à la normale dans les années suivant l'arrêt du traitement (au plus 5 ans).

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs combinés, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois plus élevé de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS .

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque augmenté de TEV et la prise d'un THS pourrait augmenter ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes .

Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, l'arrêt provisoire du THS, 4 à 6 semaines avant l'intervention, est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de TEV à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après avoir attentivement présenté ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage). Si une anomalie thrombophilique est identifiée, associée à une TEV chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple : déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou association de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (par exemple : gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Les essais randomisés contrôlés n'ont pas mis en évidence de protection contre les infarctus du myocarde chez les femmes ayant ou non une maladie coronarienne et prenant une association estroprogestative ou un THS à base d'estrogènes seuls. Les données randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un traitement à base d'estrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou la durée de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge .

Autres pathologies

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une anomalie rénale ou cardiaque doivent donc être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif ou pendant le traitement hormonal substitutif car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, conduisant à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez les femmes débutant une association estroprogestative continue ou un THS à base d'estrogènes seuls après 65 ans.

ESTROFEM contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).