Résumé des caractéristiques du médicament - ETOPOPHOS

Précautions d'administration: Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient d'être prudent lors de la manipulation et de la préparation de la solution d'ETOPOPHOS. Des réactions cutanées associées à l'exposition accidentelle à ETOPOPHOS peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Consulter les protocoles et recommandations actuels spécialisés pour déterminer le schéma thérapeutique adéquat. La sécurité et l'efficacité d'ETOPOPHOS chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Cancer testiculaire

ETOPOPHOS est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire, récidivant ou réfractaire, chez l'adulte.

Cancer du poumon à petites cellules

ETOPOPHOS est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, chez l'adulte.

Lymphome de Hodgkin

ETOPOPHOS est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chez l'adulte et les enfants.

Lymphome non-hodgkinien

ETOPOPHOS est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chez l'adulte et les enfants.

Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOPHOS est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde chez l'adulte et les enfants.

Néoplasies trophoblastiques gestationnelles

ETOPOPHOS est indiqué en traitement de première et de seconde intentions en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés pour les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chez l'adulte.

Cancer de l'ovaire

ETOPOPHOS est indiqué en association à d'autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial de l'ovaire, chez l'adulte.

ETOPOPHOS est indiqué dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire résistant/réfractaire au platine, chez l'adulte.

In vivo, le phosphate d'étoposide est métabolisé en la substance active étoposide par déphosphorylation. Le mécanisme d'action du phosphate d'étoposide est considéré comme étant le même que celui de l'étoposide.

L'effet principal de l'étoposide semble apparaître lors de la phase S tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deux types de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 mcg/ml ou davantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plus basse (0,3 à 10 mcg/ml), la prophase est inhibée. L'appareil microtubulaire n'est pas affecté. L'effet macromoléculaire principal de l'étoposide semble être une rupture du double brin d'ADN par une interaction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres. L'étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans les fibroblastes de poussins.

Après une perfusion intraveineuse, la concentration plasmatique d'étoposide diminue selon une courbe bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heure, suivie d'une demi-vie d'élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale est de 16 – 36 mL/minute/m² et est indépendante de la dose dans l'intervalle posologique de 100 à 600 mg/m². La demi-vie terminale est aussi indépendante de la dose dans cette plage posologique. L'étoposide ne s'accumule pas dans le plasma lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à 100 mg/m²/jour pendant 4 à 6 jours. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 7 et 17 l/m². La distribution dans le liquide céphalorachidien est faible et variable. Les études in vitro montrent que l'étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (97 %).

L'élimination de l'étoposide se fait par voie rénale et par voie non rénale. Après administration intraveineuse de3H-étoposide (70-290 mg/m²) 42 à 67 % de la dose ont été récupérés dans l'urine et 0 à 16 %, dans les fèces. 8 à 35 % de la dose ont été excrétés dans l'urine dans les premières 24 heures sous forme de médicament inchangé. La voie principale d'élimination non rénale de l'étoposide est le métabolisme. Moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans la bile. Chez les adultes, la clairance corporelle totale de l'étoposide est corrélée à la clairance de la créatinine, une faible concentration sérique en albumine et la clairance non rénale. Chez les enfants, une concentration sérique élevée en GPT a été associée à une diminution de la clairance de l'étoposide. Une insuffisance rénale ou hépatique peut augmenter la concentration de l'étoposide dans les tissus du fait de la diminution de la capacité d'élimination métabolique ou rénale.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement par l'étoposide :

Les fréquences sont définies à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Classes de Systèmes d'organes	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)	Très rare (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. Kystes et polypes)		Leucémie aiguë
Affections hématologiques et du système lymphatique	Myélosuppression, leucopénie, thrombopénie, neutropénie, anémie
Affections cardiaques		Infarctus du myocarde, arythmies
Affections du système immunitaire		Réactions de type anaphylactique, c.-à-d. fièvre, frissons, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotonie
Troubles du métabolisme et de la nutrition				Hyperuricémie
Affections du système nerveux		Sensations vertigineuses	Neuropathie périphérique	Convulsions, névrite optique, cécité corticale transitoire, neurotoxicités (par ex., somnolence, fatigue)
Affections oculaires				Perte transitoire de la vision, névrite optique
Affections vasculaires		Hypotension systolique transitoire suivant l'administrat on intraveineuse rapide, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle
Affections gastrointestinales	Douleur abdominale, constipation, nausées et vomissements, anorexie	Mucites (y compris stomatite et œsophagite), diarrhées		Dysphagie, dysgueusie
Affections hépatobiliaires	Hépatotoxicité
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie, pigmentation	Rash, urticaire, prurit		Syndrome de StevensJohnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite radique de rappel
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie, malaise	Extravasation, phlébite

Toxicité hématologique :

L'effet limitant la dose de l'étoposide est la myélosuppression. La récupération de la moelle osseuse est généralement complète au bout de 20 jours et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.

Les nadirs des granulocytes et des thrombocytes sont généralement atteints 10 à 14 jours environ après l'administration d'étoposide, en fonction du mode d'administration et du schéma thérapeutique. Les nadirs surviennent en général plus tôt avec l'administration intraveineuse par rapport à l'administration orale.

Une leucopénie, une leucopénie sévère (moins de 1000 cellules / µl), une thrombopénie et une thrombopénie sévère (moins de 50 000 cellules / µl) ont été observées respectivement chez 60 à 91 %, 7 à 17 %, 28 à 41 % et 4 à 20 % des patients. Les cas de fièvre et d'infection ont été aussi très fréquents chez les patients neutropéniques traités par l'étoposide.

Toxicité gastro-intestinale

Les nausées et les vomissements sont les principaux effets indésirables gastrointestinaux et surviennent chez 31 à 43 % des patients ayant reçu de l'étoposide par voie intraveineuse. Une perte de l'appétit a été observée chez 10 à 13 %des patients.

Une stomatite a été observée chez environ 1 à 6 % des patients. Des diarrhées ont été rapportées chez 1 à 13 % de ces patients.

Alopécie :

Une alopécie réversible, évoluant parfois jusqu'à la calvitie totale, a été constatée chez jusqu'à 66 % des patients.

Modifications de la pression artérielle

Hypotension :

Une hypotension transitoire consécutive à l'administration intraveineuse rapide a été rapportée chez des patients traités par l'étoposide, sans être associée à une toxicité cardiaque ni à des modifications de l'électrocardiogramme. L'hypotension répond généralement à l'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou à un autre traitement de soutien, selon les cas. Lors de la reprise de la perfusion, il conviendra de ralentir la vitesse d'administration. Aucun cas d'hypotension retardée n'a été signalé.

Hypertension :

Lors des études cliniques portant sur l'injection d'étoposide, des cas d'hypertension ont été rapportés. Si une hypertension cliniquement significative survient chez un patient traité par ETOPOPHOS, des mesures de soutien appropriées devront être mises en place.

Réactions allergiques :

Des réactions de type anaphylactique ont aussi été rapportées pendant ou juste après l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle joué par la concentration ou le débit de la perfusion dans la survenue de ces réactions est mal élucidé. La pression artérielle se normalise habituellement dans les heures qui suivent l'arrêt de la perfusion. Ces réactions de type anaphylactique peuvent survenir dès la première dose d'étoposide.

Des réactions fatales associées à un bronchospasme ont été signalées avec l'étoposide.

Une rougeur du visage et des éruptions cutanées ont été signalées chez 2 % et 3 % des patients, respectivement.

Complications métaboliques :

Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite à l'administration d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie

L'étoposide est contre-indiqué dans les cas suivants :

Insuffisance hépatique sévère

Myélosuppression sévère

Allaitement

L'utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés .

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception appropriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide. L'étoposide s'est avéré tératogène chez la souris et le rat . En raison du potentiel mutagène de l'étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement . Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du phosphate d'étoposide chez la femme enceinte. De façon générale, l'étoposide peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte. ETOPOPHOS ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie un traitement par étoposide. Il convient d'expliquer aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ce médicament, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque de réactions indésirables graves à ETOPOPHOS pour l'enfant allaité.

Fertilité

Étant donné que l'étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d'une paternité ultérieure.

Une mucosite et une myélosuppression sévères ont été observées suite à l'administration de doses totales de 2,4 g/m² à 3,5 g/m² par voie intraveineuse pendant 3 jours. Des cas d'acidose métabolique et de toxicité hépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient des doses plus élevées que celles recommandées. On peut s'attendre à des toxicités similaires avec la forme orale. On ne dispose d'aucun antidote spécifique. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du phosphate d'étoposide

La cyclosporine à dose élevée, donnant des concentrations plasmatiques supérieures à 2000 ng/ml, a entraîné, lorsqu'elle était associée à l'étoposide oral, une augmentation de l'exposition (AUC) à l'étoposide de 80 % par rapport à l'administration d'étoposide seul, avec une diminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.

Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de la clairance corporelle totale de l'étoposide.

Un traitement concomitant par phénytoïne est associé à une augmentation de la clairance de l'étoposide et à une réduction de son efficacité, et d'autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés à une augmentation de la clairance d'ETOPOPHOS et, par conséquent, à une diminution de son efficacité.

In vivo, le phosphate d'étoposide étant converti en étoposide par phosphorylation, il convient d'être prudent lors de l'administration du phosphate d'étoposide avec d'autres médicaments que l'on sait être des inhibiteurs de l'activité phosphatase car une telle association pourrait diminuer l'efficacité du phosphate d'étoposide.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'aspirine peuvent déplacer l'étoposide de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques.

Effets du phosphate d'étoposide sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'administration conjointe d'antiépileptiques et d'ETOPOPHOS peut diminuer le contrôle des crises, en raison d'interactions pharmacocinétiques entre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévation de l'INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveiller étroitement l'INR.

Interactions pharmacocinétiques

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en cas d'utilisation du vaccin de la fièvre jaune.

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines et l'étoposide au cours d'études précliniques.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

ETOPOPHOS doit être administré uniquement sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des produits médicaux antinéoplasiques. Dans tous les cas où ETOPOPHOS est envisagé pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l'utilité du médicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt. En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite ou l'administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doivent être prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitement par ETOPOPHOS doit se faire avec précaution, en tenant compte de manière réaliste des besoins thérapeutiques d'une part et des risques de toxicité récurrente d'autre part.

Myélosuppression

La myélosuppression qui est dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOPHOS. Une myélosuppression fatale a été rapportée à la suite de l'administration de phosphate d'étoposide. Les patients traités par ETOPOPHOS devront faire l'objet d'une surveillance étroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants au début du traitement et avant chaque nouvelle dose d'ETOPOPHOS: numération plaquettaire, taux d'hémoglobine, numération différentielle leucocytaire. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant le début du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respecté avant le début du traitement afin de permettre le rétablissement des réserves médullaires. ETOPOPHOS ne doit pas être administré si la numération des neutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm³ ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules/mm³, sauf si cela est dû au cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm³ pendant plus de 5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm³, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou une hémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avant l'instauration du traitement par ETOPOPHOS.

Leucémie secondaire

La survenue d'une leucémie aiguë, pouvant s'accompagner ou non d'un syndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant été traités par des chimiothérapies à base d'étoposide. Le risque cumulé et les possibles facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire sont inconnus. Le rôle de la fréquence d'administration et celui des doses cumulées d'étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairement établi.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies ne contenant pas d'épipodophyllotoxines, ainsi que chez des patients ayant une leucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines est leur courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d'environ 32 mois.

Hypersensibilité

Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l'apparition possible de réactions anaphylactiques à ETOPOPHOS, pouvant se manifester par des frissons, une pyrexie, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension, parfois fatals. Le traitement sera symptomatique. Il y a lieu d'interrompre immédiatement le traitement par ETOPOPHOS et d'administrer des agents vasopresseurs, des corticoïdes, des antihistaminiques ou des solutés de remplissage, à la discrétion du médecin.

Hypotension

ETOPOPHOS doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse lente (généralement d'une durée de 30 à 60 minutes) car l'hypotension a été signalée comme étant un effet secondaire possible de l'injection intraveineuse trop rapide.

Réaction au site d'injection

Des réactions peuvent survenir au site d'injection pendant l'administration d'ETOPOPHOS. En raison du risque d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenir une possible infiltration pendant l'administration du médicament.

Sérumalbumine basse

Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue à l'étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbumine basse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées à l'étoposide.

Insuffisance rénale

Les paramètres hématologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiques envisagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiques et de l'effet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère.

Insuffisance hépatique

La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez les patients insuffisants hépatiques en raison du risque d'accumulation.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont été rapportés après l'utilisation d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place afin de déceler suffisamment tôt les signes possibles de syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement et insuffisance rénale. Des mesures préventives adéquates doivent également être envisagées chez les patients présentant un risque de complication du traitement.

Potentiel mutagène

En raison du potentiel mutagène de l'étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.