Résumé des caractéristiques du médicament - EUPHYLLINE

Traitement symptomatique continu de l'asthme et des autres bronchopneumopathies chroniques obstructives.

La théophylline ne doit pas être utilisée en traitement de 1ère intention de l'asthme chez l'enfant.

La théophylline est la diméthyl-1,3 xanthine, inhibiteur des phosphodiestérases.

Elle exerce un effet bronchodilatateur par relaxation des muscles lisses bronchiques.

Par ailleurs, elle exerce d'autres actions:

relaxation des muscles lisses des voies urinaires et biliaires et du sphincter inférieur de l'œsophage;

stimulation centrale, analeptique respiratoire, psychostimulant, agent convulsivant à hautes doses;

vasodilatation coronarienne, stimulation cardiaque avec augmentation des besoins en oxygène du cœur (coronarodilatateur dit « malin »);

action diurétique.

Il a été observé in vitro une inhibition de la libération des cytokines impliquées dans l'inflammation bronchique à des concentrations proches des concentrations thérapeutiques (de 6 à 16 mg/l). Ces constatations n'autorisent néanmoins pas à considérer que la théophylline puisse se substituer à la corticothérapie dans le traitement des pathologies bronchiques obstructives.

Après administration orale, la théophylline est totalement absorbée.

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 50 à 60 % (40 % chez le nouveau-né et l'adulte cirrhotique).

Les concentrations plasmatiques efficaces de théophylline se situent entre 5 et 12 µg/ml. Les effets indésirables peuvent apparaître dès le taux plasmatique de 12 µg/ml. Celui ci ne devra pas dépasser 20 µg/ml en raison du risque majeur de survenue d'effets toxiques.

Le volume de distribution est de l'ordre de 0,45 à 0,50 l/kg. La théophylline n'est pas fixée dans le tissu adipeux.

La théophylline est principalement éliminée par le rein après biotransformation hépatique (90 % de la dose absorbée). Chez l'adulte, 7 à 13 % du produit sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

En revanche, chez le nouveau-né, 50 % sont excrétés sous forme inchangée, ainsi qu'une quantité notable sous forme de caféine.

Les principaux métabolites sont l'acide diméthyl-1,3 urique (environ 40 %), la méthyl-3 xanthine (environ 36 %) et l'acide méthyl-1 urique (environ 17 %). La méthyl-3 xanthine est le seul métabolite à avoir une activité pharmacologique, bien que plus faible que celle de la théophylline.

La demi-vie plasmatique de la théophylline peut varier considérablement d'un individu à l'autre.

Elle varie notamment en fonction de l'âge, elle est plus faible chez l'enfant (3 - 5 heures) que chez l'adulte (7 - 9 heures, 4 - 5 heures chez l'adulte fumeur). Elle est, par contre, considérablement augmentée chez le prématuré (plus de 24 heures) et le nouveau-né.

Elle est augmentée en cas d'insuffisance hépato-cellulaire sévère, de défaillance cardiaque aiguë, d'insuffisance respiratoire, d'obésité, d'infection aiguë des voies aériennes supérieures ou d'obstruction bronchique sévère, de fièvre.

Elle est diminuée chez le fumeur, et en cas de régime riche en protides.

La théophylline traverse la barrière fœto-placentaire. Au cours de la grossesse, au fur et à mesure de son avancement, le volume de distribution de la théophylline s'accroît, avec diminution de la fixation aux protéines et de la clairance, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose pour éviter les effets indésirables.

La théophylline passe dans le lait, où elle est retrouvée à des taux d'environ 75 % des taux plasmatiques, ce qui, en fonction de la clairance de l'enfant et de la concentration plasmatique maternelle, peut conduire à une accumulation chez l'enfant allaité.

Affections cardiaques:

Tachycardie, palpitations, hypotension.

Affections gastro-intestinales:

Nausées, vomissements, diarrhées.

Diminution du tonus musculaire du sphincter inférieur de l'œsophage, pouvant potentialiser un reflux gastro-œsophagien.

Rarement, des cas d'ulcérations digestives avec hémorragie et syndrome occlusif ont été rapportés avec la théophylline par voie orale.

Affections du système immunitaire:

Réactions d'hypersensibilité (allergie).

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Hypokaliémie, hypercalcémie, hyperglycémie et hyperuricémie.

Affections du système nerveux:

Céphalées, états d'excitation, tremblements des extrémités, agitation, insomnie.

Affections du rein et des voies urinaires:

Augmentation de la diurèse.

L'apparition d'effets indésirables tels que nausées, vomissements, douleurs épigastriques, céphalées, excitation, insomnie, tachycardie, peuvent être les premiers signes d'un surdosage.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

enfant de moins de 30 mois,

porphyrie aigüe intermittente,

association à la troléandomycine et à l'énoxacine.

Ce médicament est déconseillé en association avec l'érythromycine et la viloxazine.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de la théophylline durant le premier trimestre de la grossesse étant insuffisantes, l'utilisation de théophylline devra être évitée durant le premier trimestre.

Pendant les deuxième et troisième trimestres, l'utilisation de la théophylline doit prendre en compte le rapport bénéfice/risque car la théophylline traverse le placenta et peut provoquer des effets sympathomimétiques chez le fœtus.

En raison des variations de la pharmacocinétique de la théophylline en cours de grossesse, une surveillance de la théophyllinémie est recommandée.

La liaison aux protéines plasmatiques et la clairance de la théophylline pouvant diminuer au cours de la grossesse, une réduction de la dose peut être envisagée afin d'éviter des effets indésirables.

Les contractions utérines peuvent être inhibées chez les mères traitées par théophylline en fin de grossesse. Les nouveaux nés ayant été exposés à la théophylline devront faire l'objet d'une surveillance particulière afin de rechercher d'éventuels effets de la théophylline.

La survenue d'une tachycardie, d'une agitation, d'une irritabilité et de vomissements est décrite chez le nouveau-né de mère traitée en fin de grossesse.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par théophylline du fait du risque d'accumulation chez le nouveau-né et de la survenue d'effets indésirables (hyperexcitabilité, tachycardie, vomissements).

Population pédiatrique

Les signes de surdosage sont agitation, logorrhée, confusion mentale, vomissements répétés, hyperthermie, tachycardie, fibrillation ventriculaire, convulsions, hypotension, troubles respiratoires, hyperventilation puis dépression respiratoire.

Chez l'adulte:

Les signes de surdosage sont variables d'un sujet à l'autre.

Pour des concentrations plasmatiques thérapeutiques allant jusqu'à 20 mg/l, les effets indésirables connus tels que troubles gastro-intestinaux (nausées, douleurs épigastriques, vomissements, diarrhées), troubles neurologiques d'origine centrale à type d'agitation, céphalées, insomnie, vertiges et troubles du rythme cardiaque sont généralement légers à modérés, selon la susceptibilité individuelle du patient. Pour des concentrations thérapeutiques supérieures à 20 mg/l, les mêmes symptômes sont généralement observés, mais avec une intensité accrue. Au-dessus de 25 mg/l, les troubles du système nerveux central et cardiaques deviennent graves avec convulsions, délire, hyperthermie, arythmie ventriculaire, et un collapsus cardiovasculaire peut survenir. De telles réactions ne sont pas toujours annoncées par l'apparition d'effets plus modérés.

Conduite à tenir:

Lavage gastrique, réanimation en milieu spécialisé, charbon activé par voie orale.

La possibilité de symptômes prolongés d'intoxication et d'une éventuelle augmentation ultérieure des taux plasmatiques doit être gardée en mémoire compte tenu de la forme à libération prolongée d'EUPHYLLINE.

Lathéophylline est dialysable.

Associations contre-indiquées

+ Enoxacine

Risque de surdosage en théophylline par diminution importante du métabolisme de la théophylline.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de la théophylline avant puis après l'arrêt du millepertuis.

Associations déconseillées

+ Erythromycine, Troléandromycine

Risque de surdosage en théophylline par diminution de son élimination hépatique, plus particulièrement dangereux chez l'enfant.

+ Viloxazine

Risque de surdosage en théophylline par diminution du métabolisme de la théophylline. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline devra être réalisée.

+ Halothane

Troubles graves du rythme ventriculaire par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Allopurinol, Febuxostat

En cas de posologie élevée d'allopurinol ou de febuxostat, risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline par inhibition de son métabolisme.

Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux à trois semaines après la mise en route du traitement par l'allopurinol ou le febuxostat; s'il y a lieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'allopurinol ou le febuxostat.

+ Stiripentol, Tacrine, Pentoxifylline, Péfloxacine, Norfloxacine, Mexilétine, Fluvoxamine, Ciprofloxacine, Ranitidine, Cimétidine (aux doses supérieures ou égales à 800 mg/j)

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage par diminution du métabolisme hépatique de la théophylline.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement et après l'arrêt.

+ Fluconazole, Ticlopidine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (tels que phénytoine et fosphénytoine), Rifampicine, Ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et si besoin de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Dipyramidole (par voie injectable)

Réduction de l'effet vasodilatateur du dipyramidole par la théophylline. Interrompre un traitement par théophylline au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyramidole.

+ Rifapentine

Risque d'augmentation de la dégradation et / ou de diminution de la biodisponibilité et de l'efficacité de la théophylline.

+ Peginterféron alfa-2a, Etintidine, Idrocilamide, Zileuton

Risque de retard de la dégradation de la théophylline et/ou d'augmentation de sa concentration plasmatique (entrainant une augmentation du risque de surdosage et d'effets indésirables).

+ Propafénone

Risque d'augmentation de la théophyllinémie par diminution de son métabolisme hépatique par la propafénone.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

+ Mexiletine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la mexilétine et après son arrêt.

+ Tiabendazole

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage par diminution du métabolisme hépatique de la théophylline.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement (et après son arrêt, dans le cas où l'antihelminthique est prescrit pour une durée excédant 48 heures).

+Lithium

Diminution de la lithémie avec risque de baisse de l'efficacité thérapeutique.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

+ Vémurafénib

Augmentation importante des concentrations de théophylline, avec

risques de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par vémurafénib et après son arrêt.

+Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéases et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Clarithromycine, josamycine, roxithromycine

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant.

+ Traitement de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitement substitutif.

La dégradation de la théophylline peut également être accélérée, et/ou sa biodisponibilité ou son efficacité peuvent être réduites chez les fumeurs.

+ Diurétiques (et en particulier furosémide)

L'action et le risque d'effets indésirables des diurétiques et en particulier du furosémide peuvent être augmentés, en cas d'administration concomitante avec la théophylline. Les effets sur la diminution du potassium de la théophylline et du furosémide pourraient s'additionner.

+ Médicaments contenant des xanthines, beta-sympathomimétiques

Agissent en synergie avec la théophylline.

+ Contraceptifs oraux, antagonistes des canaux calciques

Peuvent retarder la dégradation de la théophylline et/ou augmenter sa concentration plasmatique, entraînant un risque accru de surdosage ou d'effets indésirables.

+ Bêtabloquants

La prise concomitante de théophylline peut diminuer l'efficacité de ces médicaments.