Résumé des caractéristiques du médicament - FOSFOMYCINE

La fosfomycine est indiquée pour le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés:

Ostéomyélite aiguë.

Infections urinaires compliquées.

Infections des voies respiratoires inférieures nosocomiales.

Méningite bactérienne.

Bactériémie qui se produit ou qui est suspectée se produire en association avec l'une des infections énumérées ci-dessus.

La fosfomycine doit être utilisée uniquement quand l'utilisation d'agents antibactériens, généralement recommandés pour le traitement initial des infections énumérées ci-dessus, n'est pas jugée appropriée ou si ces agents antibactériens n'ont démontré aucune efficacité.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La fosfomycine est un antibiotique bactéricide naturel n'ayant aucune parenté structurale avec les autres classes d'antibiotiques existantes. Il s'agit de l'acide L-cis 1-2-époxy propyl phosphonique. Seul son sel disodique, très soluble dans l'eau, est actuellement disponible.

La fosfomycine agit en inhibant les premiers stades de la synthèse de la paroi bactérienne.

Pour agir, la fosfomycine doit pénétrer dans la bactérie en utilisant des synthèses de transport: l'un constitutif (L-glycérophosphate) et l'autre inductible (hexoses monophosphate). Ce dernier ne fonctionne qu'en présence d'un inducteur comme le glucose-6-phosphate et semble être le système prédominant, notamment pour Klebsiella, Enterobacter et Providencia.

D'autres antibiotiques agissent également au niveau de la synthèse de la paroi bactérienne, mais à une étape différente, ce qui peut expliquer:

d'une part l'activité de la fosfomycine sur les germes résistants à ces antibiotiques et

d'autre part, son action synergique en association avec des antibiotiques agissant sur un autre site de la bactérie.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 32 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Distribution

Une perfusion continue pendant 4 heures d'une dose unique de 4 g donne des concentrations plasmatiques maximum (concentration à l'arrêt de la perfusion) de 123 ± 16 μg/ml.

La concentration décroît ensuite pour atteindre:

24 ± 7 μg/ml à la 8ème heure et

8 ± 2 μg/ml à la 12ème heure.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 ± 0,2 heures après perfusion intra-veineuse.

Le taux de fixation aux protéines circulantes a été déterminé par la méthode d'ultra-filtration. La liaison aux protéines est pratiquement nulle, inférieure à 10%.

Distribution

Molécule de petite taille (PM=138), diffusant très bien, la fosfomycine est retrouvée dans les différents tissus et humeurs à des taux généralement compris entre 20 et 50% des taux sériques.

*Au cours de la phase active des méningites, le taux moyen dans le liquide céphalo-rachidien (LRC) étant plus élevé.

La fosfomycine passe également dans: le liquide amniotique, les lochies, la lymphe, l'humeur aqueuse, les sécrétions bronchiques, les collections purulentes (plèvres, sinus), l'os, les séquestres osseux (surtout si ceux-ci conservent un certain degré de vascularisation), la bile.

Biotransformation

La fosfomycine n'est pas métabolisée. Elle ne subit pas de cycle entérohépatique.

Élimination

La fosfomycine est éliminée par voie urinaire sous forme active, principalement par filtration glomérulaire sans sécrétion ni résorption tubulaire et avec une clairance rénale similaire à celle de la clairance de la créatinine (100 à 200 ml/min.).

La fosfomycine est éliminée dans les urines à plus de 85% [(une partie de l'antibiotique se retrouve dans les fèces (0,075%)].

Les concentrations urinaires sont élevées. Lors d'une perfusion de 4 g de fosfomycine en 4 heures, elles atteignent:

3000 μg/ml au cours de la perfusion,

3800 μg/ml entre la 4ème et la 8ème heure et

1600 μg/ml entre la 8ème et la 12ème heure.

Les effets indésirables les plus fréquents après l'administration d'une dose unique de fosfomycine trométamol concernent le tube digestif, principalement des diarrhées. Ces effets sont habituellement de courte durée et disparaissent spontanément.

Le tableau suivant présente les effets indésirables qui ont été rapportés suite à l'utilisation de fosfomycine trométamol durant les essais cliniques ou après la mise sur le marché.

La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

*Quelques cas de réactions anaphylactiques et d'œdème de Quincke ont été rapportés depuis la commercialisation de la fosfomycine trométamol.

Hypersensibilité connue à la fosfomycine.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet toxique sur la reproduction. Il existe de nombreuses données d'efficacité de la fosfomycine utilisée au cours de la grossesse. Cependant, seul un nombre limité de données de sécurité chez la femme enceinte est disponible et n'indique aucun effet malformatif ni fœtotoxique de la fosfomycine.

Allaitement

La fosfomycine administrée par voie injectable s'élimine en faible quantité dans le lait maternel. Par conséquent la fosfomycine trométamol administrée par voie orale en monodose peut être utilisée pendant la période d'allaitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence au cours des études menées chez l'animal. Aucune donnée clinique n'est disponible chez l'Homme.

L'expérience concernant des cas de surdosage avec la fosfomycine orale est limitée. Cependant, des cas d'hypotonie, somnolence, troubles électrolytiques, thrombocytopénie et hypoprothrombinémie ont été rapportés avec l'utilisation de la fosfomycine parentérale.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. La réhydratation est recommandée afin de favoriser l'élimination urinaire du médicament.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Association à d'autres antibiotiques

Il est indispensable d'utiliser la fosfomycine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants (résistance acquise, de nature chromosomique). Les associations avec les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, la colistine, la vancomycine sont souvent synergiques et jamais antagonistes.

Le fosfomycine peut être utilisée dans les méningites à staphylocoques méti-R en association avec un autre antibiotique administré par voie générale ou locale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Limites du cadre d'utilisation de cette spécialité

Le traitement par fosfomycine trométamol n'est pas adapté aux pyélonéphrites, ni aux infections urinaires chez l'homme.

Population pédiatrique

Les essais cliniques pédiatriques menés avec la fosfomycine trométamol sont limités.

Quelques données sur l'utilisation de la fosfomycine trométamol dans les infections urinaires chez l'enfant sont disponibles, mais aucune étude n'a été spécifiquement menée chez l'adolescente. Compte tenu des pathogènes-cibles et des caractéristiques pharmacodynamiques-pharmacocinétiques de la fosfomycine trométamol, il est attendu que l'efficacité de cet antibiotique soit la même que chez la femme adulte et que le profil de sécurité d'emploi ne soit pas différent.

L'utilisation de la fosfomycine trométamol chez l'adolescente dans le traitement des infections urinaires doit suivre les recommandations officielles en vigueur.

Activité microbiologique

La fosfomycine trométamol est peu active vis-à-vis d'infections suspectées ou documentées à Staphylococcus saprophyticus .

Infections persistantes

En cas d'infections persistantes, un examen approfondi s'impose car il s'agit souvent d'infections urinaires compliquées.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité incluant des chocs anaphylactiques susceptibles parfois d'engager le pronostic vital peuvent être observées chez des patients traités par fosfomycine . Si de telles réactions surviennent, la fosfomycine trométamol ne devra jamais être ré-administrée et un traitement adapté devra être mis en place.

Colites pseudo-membraneuses

Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés lors de l'utilisation de la plupart des antibiotiques, y compris avec la fosfomycine. La sévérité de ces diarrhées peut aller de la diarrhée légère jusqu'à des colites fatales engageant le pronostic vital.

Une diarrhée, particulièrement sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par fosfomycine trométamol (y compris plusieurs semaines après l'arrêt du traitement), peut être symptomatique de diarrhée associée à Clostridium difficile. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée sévère pendant ou après le traitement avec la fosfomycine trométamol. Si un cas de diarrhée associée à Clostridium difficile est évoqué ou confirmé, un traitement approprié doit être instauré sans délai . Dans ce cas, toute administration d'inhibiteurs du péristaltisme est à proscrire.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.