Résumé des caractéristiques du médicament - KINOX

KINOX est indiqué :

• en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel en traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ³ 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.

• pour le traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri et postopératoires dans le cadre de la chirurgie cardiaque, chez l'adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation tissulaire.

Le monoxyde d'azote est produit de façon endogène par de nombreuses cellules de l'organisme, dont les cellules endothéliale vasculaires. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires entraînant une vasodilatation en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique (GMPc). Une augmentation du GMPc intraplaquettaire peut être responsable d'une inhibition de l'agrégation plaquettaire.

Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par l'hémoglobine circulante au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire.

KINOX a pour effet une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et ne peut être efficace qu'en présence d'une vasoconstriction préalable dans la zone ventilée du poumon. Il améliore l'oxygénation artérielle en induisant une redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible dans les zones ventilées et diminuant en conséquence l'effet shunt. L'effet du monoxyde d'azote est dépendant du recrutement alvéolaire.

Le bénéfice de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote chez les nouveau-nés à terme et les prématurés proche du terme (³ 34 semaines d'âge gestationnel) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante est établi par les essais cliniques randomisés contrôlés. L'administration de monoxyde d'azote inhalé n'a pas fait la preuve de son bénéfice chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à 34 semaines, peut être du fait des complications propres à la prématurité.

Les différentes études cliniques effectuées dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë montrent un effet transitoire du monoxyde d'azote inhalé sur l'oxygénation artérielle sans conséquence clinique sur la durée de ventilation mécanique, la durée de séjour en réanimation ou la mortalité.

Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60% et 100%. A cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.

Les nitrates sont éliminés en majorité par voie urinaire et la méthémoglobine est métabolisée en plusieurs heures en hémoglobine par les réductases endogènes. Les nitrates excrétés dans l'urine, représentent plus de 70% de la dose de monoxyde d'azote inhalée.

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Méthémoglobinémie :

Les nouveau-nés présentent une activité réduite de la MetHb-réductase et sont ainsi exposés à un risque plus important de développer une méthémoglobinémie. L'apparition d'une méthémoglobinémie > 5% a été observée malgré l'administration de concentrations appropriées de monoxyde d'azote. Le risque de méthémoglobinémie est majoré en cas de déficit en G6PD et de déficit en méthémoglobine réductase.

Inhibition de l'agrégation plaquettaire :

Possibilité d'augmentation du temps de saignement par inhibition de l'agrégation plaquettaire.

Troubles cardiovasculaires

Effet rebond :

Des phénomènes de rebond, avec majoration de la vasoconstriction pulmonaire et hypoxémie, ont été observés après interruption brutale d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé, entraînant rapidement un collapsus cardiovasculaire. Une augmentation de FiO2 et/ou la reprise du traitement par le monoxyde d'azote inhalé doivent alors être envisagées.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2) et peut ainsi provoquer une réaction inflammatoire et des lésions dans les voies respiratoires. Des données chez l'animal suggèrent une sensibilité accrue des voies respiratoires à l'infection lors de l'exposition à de faibles taux de NO2.

• Nouveau-nés dépendants d'un shunt droit-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.

• Déficit en G6PD chez les nouveau-nés.

Grossesse

Le retentissement de l'administration de KINOX chez la femme enceinte n'est pas connu. Les données expérimentales disponibles chez l'animal sont insuffisantes . Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu.

Allaitement

Le passage de KINOX dans le lait maternel n'est pas connu, il n'a pas été étudié chez l'animal.

L'exposition passive au monoxyde d'azote doit être évitée chez la femme durant la grossesse et l'allaitement.

Le surdosage en KINOX entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës et des cas d'œdème pulmonaire ont été décrits après l'administration de concentrations élevées de monoxyde d'azote par voie inhalée.

Conduite à tenir en cas de surdosage accidentel du patient :

traitement symptomatique des troubles respiratoires,

en cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de bleu de méthylène ou de vitamine C ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique.

Conduite à tenir en cas d'inhalation massive à la suite de fuites intempestives :

surveillance médicale pendant au moins 24 heures,

en cas de troubles respiratoires, traitement symptomatique.

Oxygène : en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO₂) est le principal composé formé. Au cours d'un traitement par monoxyde d'azote par voie inhalée avec des doses inférieures à 20 ppm la concentration en NO₂ reste normalement inférieure à 0,5 ppm. S'il advient au cours du traitement que la concentration en NO₂ dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra être immédiatement réduite.

Produits dit « donneurs de NO » : il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, notamment le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formation de méthémoglobine est augmentée lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (par exemple nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé de médicaments ayant une action méthémoglobinisante.

Une action synergique a été décrite lors de l'administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines et d'inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effets indésirables.

Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse lors de l'utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d'un traitement par monoxyde d'azote inhalé.

Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Aucune étude spécifique contrôlée d'interactions n'a été conduite, mais lors des essais cliniques menées en ambulatoire chez des patients recevant du monoxyde d'azote au long cours, il n'a pas été décrit d'interaction avec l'alimentation.

Sevrage : l'administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalement, du fait du risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l'oxygénation artérielle (PaO2) par effet rebond. Une dégradation de l'oxygénation et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n'a pas été observé de réponse clinique lors de l'administration de KINOX. Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être progressif et effectué avec précaution . En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il convient de s'assurer de l'administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant tout le transport.

L'administration de monoxyde d'azote inhalé n'est pas recommandée en cas de défaillance ventriculaire gauche.

En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l'inhalation de KINOX entraîne une accentuation du shunt gauche-droit du fait de l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire qui en résulte peut entraîner une défaillance ventriculaire gauche chez l'insuffisant cardiaque et le nourrisson. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échographie cardiaque avant l'administration de monoxyde d'azote.

Les hypertensions artérielles pulmonaires dues à un hyper-débit pulmonaire ne sont pas une indication au traitement par le monoxyde d'azote inhalé.

Chez les nouveau-nés traités pour hypoxémie réfractaire, si l'état clinique se dégrade sans réponse à l'administration de monoxyde d'azote ou si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement, il conviendra d'envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle.

Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas été démontrée chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique congénitale.

Formation de méthémoglobine :

Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent être surveillées chez tous les patients.

Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si son taux initial est faible, un dosage de la méthémoglobinémie devra être effectué avant le traitement, puis régulièrement au cours de l'administration. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5% l'administration devra être arrêtée. L'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène peut être envisagée.

Surveillance de l'hémostase :

Une surveillance régulière de l'hémostase avec mesure du temps de saignement est recommandée au cours de l'administration de KINOX pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteur de la coagulation ou un traitement anticoagulant. Les modèles animaux ont montré que le NO est susceptible d'interférer sur l'hémostase et d'entraîner une augmentation du temps de saignement. Les données disponibles chez les sujets humains adultes sont contradictoires et ne permettent pas de conclusions formelles.