Résumé des caractéristiques du médicament - MONOXYDE D'AZOTE MESSER

Monoxyde d'azote Messer 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé est indiqué, en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel

dans le traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ≥ 34 semaines présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ;

pour le traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri et postopératoire dans le cadre de la chirurgie cardiaque chez l'adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation tissulaire.

Le monoxyde d'azote inhalé semble augmenter la pression partielle de l'oxygène dans le sang artériel (PaO₂) en induisant une dilatation des vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, favorisant ainsi la redistribution du flux sanguin pulmonaire des régions du poumon oú le rapport ventilation/perfusion (V/Q) est faible vers les régions présentant un rapport ventilation/perfusion normal.

L'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut survenir sous forme d'anomalie congénitale primitive, ou être secondaire à d'autres pathologies, telles que syndrome d'inhalation méconiale, pneumonie, sepsis, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale. Chez les nouveaux nés présentant un syndrome d'HTAPPN, le monoxyde d'azote inhalé peut améliorer l'oxygénation (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO₂).

Absorption et distribution

La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes. Après inhalation, le monoxyde d'azote est absorbé par voie systémique. La majeure partie franchit la barrière alvéolocapillaire où elle se lie à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et 100 %. A ce niveau de saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se lie principalement à l'oxyhémoglobine pour former la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se lier à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui est dégradée en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Dans l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former respectivement du dioxyde d'azote et des nitrites, qui réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Par conséquent, les produits de dégradation du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et les nitrates.

Biotransformation

L'évolution de la méthémoglobine a été étudiée en fonction du temps et de la concentration d'exposition au monoxyde d'azote chez des nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté pendant les 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes monoxyde d'azote 5 ppm et 20 ppm, mais ont atteint environ 5 % dans le groupe monoxyde d'azote 80 ppm. Des taux sanguins de méthémoglobine > 7 % n'ont été atteints que chez les patients recevant 80 ppm, qui représentaient 35 % des sujets inclus. Le temps moyen pour atteindre le taux maximal de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (ET) heures (médiane, 8 heures) chez ces 13 patients, et la valeur n'a pas excédé 7 % pendant 40 heures chez un patient.

Élimination

Les nitrates ont été identifiés comme le métabolite principal du monoxyde d'azote excrété dans les urines, représentant plus de 70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Les nitrates sont éliminés du plasma par voie rénale à une vitesse proche du débit de filtration glomérulaire.

Résumé du profil de sécurité

L'arrêt brutal du traitement par monoxyde d'azote inhalé peut provoquer un effet rebond avec diminution de l'oxygénation sanguine et augmentation de la pression centrale entraînant une diminution de la pression artérielle systémique. L'effet rebond est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors de l'utiIisation de monoxyde d'azote inhalé. Il peut être observé aussi bien en début qu'en fin de traitement.

Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévérité des événements indésirables : hémorragie intracrânienne, hémorragie de grade IV, leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral, crises convulsives nécessitant un traitement anticonvulsivant, hémorragie intra-pulmonaire ou hémorragie digestive ont été comparables entre les groupes de traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci dessous présente les effets indésirables rapportés lors de l'utilisation de monoxyde d'azote inhalé dans l'étude CINRGI menée chez 212 nouveaux-nés ou décrits chez des nouveaux-nés (âgés de moins d'un mois) depuis la commercialisation. Les catégories de fréquence de survenue sont présentées selon la convention suivante :

Très fréquent : (≥ 1/10)

Fréquent: (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent: (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare: (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare: (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée: (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^a rapportés dans l'étude clinique

^b rapportés depuis la commercialisation

^c rapportés depuis la commercialisation, au cours d'une exposition accidentelle du personnel soignant

^d données de pharmacovigilance, effets liés au sevrage brutal du traitement et/ou à des défaillances du système d'administration. Des cas d'effets rebond se manifestant notamment par I'augmentation rapide de la vasoconstriction pulmonaire et une hypoxie pouvant précipiter la survenue d'un collapsus cardio-vasculaire ont été décrits après interruption brutale d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé.

Description de certains effets indésirables

Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut entraîner une augmentation du taux sanguin de méthémoglobine.

Nouveau nés dépendants d'un shunt droit gauche, ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel « malin » gauche-droit.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation du monoxyde d'azote chez la femme enceinte. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Allaitement

Le passage du monoxyde d'azote dans le lait maternel n'est pas connu.

MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'études de la fertilité.

Symptôme

Un surdosage en MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé entraine une augmentation des taux sanguins de méthémoglobine et de NO₂. Un taux élevé de NO₂ peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie élevée diminue la capacité de transport de l'oxygène dans le sang circulant.

Conduite à tenir

Au cours des études cliniques, des concentrations de NO₂ > 3 ppm ou les taux sanguins de méthémoglobine > 7 % ont régressés avec la diminution de la dose de monoxyde d'azote inhalé ou l'interruption du traitement.

En cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique du patient.

Oxygène : en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO₂) est le principal composé formé. Au cours d'un traitement par monoxyde d'azote par voie inhalée avec des doses inférieures à 20 ppm la concentration en NO₂ reste normalement inférieure à 0,5 ppm. S'il advient au cours du traitement que la concentration en NO₂ dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra être immédiatement réduite.

Produits dit « donneurs de NO » : il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, notamment le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formation de méthémoglobine est augmentée lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (par exemple nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé de médicaments ayant une action méthémoglobinisante.

Une action synergique a été décrite lors de l'administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines et d'inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effets indésirables.

Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse lors de l'utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d'un traitement par monoxyde d'azote inhalé.

Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Aucune étude spécifique contrôlée d'interactions n'a été conduite, mais lors des essais cliniques menées en ambulatoire chez des patients recevant du monoxyde d'azote au long cours, il n'a pas été décrit d'interaction avec l'alimentation.

Réponse clinique insuffisante

Si la réponse clinique reste insuffisante après 4 à 6 heures d'administration de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé, il convient de prendre en considération les points suivants.

En cas de transfert des patients traités vers un autre hôpital, il convient de s'assurer que du monoxyde d'azote est disponible durant le transport afin d'éviter une aggravation de l'état clinique que pourrait entrainer l'arrêt brutal du traitement par MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. L'absence d'amélioration ou la dégradation de l'état clinique doivent faire envisager le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle si cette option est accessible et que le cas clinique répond aux critères de ses indications.

Populations spécifiques

Dans les études cliniques, l'efficacité de l'administration de monoxyde d'azote inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant une hernie diaphragmatique congénitale.

Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraver l'insuffisance cardiaque en cas de shunt gauche-droite. Cela est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaire causé par le monoxyde d'azote inhalé, qui entraîne une augmentation supplémentaire de l'hyperperfusion pulmonaire préexistante, pouvant provoquer une insuffisance cardiaque globale. Il est donc recommandé de contrôler l'hémodynamique centrale par cathétérisme de l'artère pulmonaire ou échocardiographie avant l'administration de monoxyde d'azote. Le monoxyde d'azote inhalé doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une malformation cardiaque complexe, lorsque le maintien d'une pression artérielle élevée dans l'artère pulmonaire joue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique.

Le monoxyde d'azote inhalé doit également être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche et une pression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée en raison du risque accru de développement d'une insuffisance cardiaque (par exemple oedème aigu du poumon).

Arrêt du traitement

L'administration de monoxyde d'azote inhalé ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l'oxygénation artérielle (PaO₂) par effet rebond. Une détérioration de l'oxygénation et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveaux-nés chez qui il n'a pas été observé de réponse à l'administration de MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. Le sevrage du traitement par monoxyde d'azote inhalé doit être effectué avec précaution. En cas de transfert de patients nécessitant l'administration continue de monoxyde d'azote inhalé vers d'autres centres de soin, les dispositions doivent être prises afin de garantir l'administration continue pendant le transport, Le médecin doit avoir accès à un système d'administration de monoxyde d'azote de secours au lit du patient.

Formation de méthémoglobine

Une grande partie du monoxyde d'azote administré par voie inhalée est absorbée par voie systémique. Les produits finaux du monoxyde d'azote qui entrent dans la circulation systémique sont essentiellement la méthémoglobine et des nitrates. Le taux sanguin de méthémoglobine doit être surveillé .

Formation de dioxyde d'azote (NO2)

Du dioxyde d'azote (NO₂) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O₂) et le dioxyde d'azote formé ainsi peut provoquer une inflammation et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d'azote administrée doit être réduite si la concentration de NO₂ dépasse 0,5 ppm.

Effets sur les plaquettes

Les études sur des modèles animaux ont montré que le monoxyde d'azote peut interférer sur l'hémostase en entraînant une augmentation du temps de saignement. Les données chez l'homme adulte sont contradictoires. ll n'a pas été observé d'augmentation des complications hémorragiques dans les études randomisées contrôlées menées chez des nouveaux nés à terme et des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante.

Il est recommandé de surveiller régulièrement l'hémostase et le temps de saignement en cas d'administration de monoxyde d'azote inhalé pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies plaquettaires fonctionnelles ou quantitatives, un taux faible de facteur de coagulation ou recevant un traitement anticoagulant.