Résumé des caractéristiques du médicament - INOMAX

Traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ³ 34 semaines présentant une détresse respiratoire hypoxémique associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.

Traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans le cadre de chirurgie cardiaque chez l'adulte, les enfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation

L'intérêt thérapeutique du monoxyde d'azote réside dans sa capacité à induire une vasodilatation pulmonaire sélective avec une moindre activité cardio-vasculaire systémique. Administrée par voie inhalée, le monoxyde d'azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par fixation à l'hème de l'hémoglobine du sang circulant au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire. La demi-vie moyenne in vivo du NO inhalé n'est que de quelques secondes.

En favorisant la vasorelaxation de façon sélective au niveau des zones ventilées, le monoxyde d'azote inhalé permet l'amélioration de l'oxygénation artérielle (PaO₂) en diminuant l'effet shunt par la redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon ayant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les zones ventilées dans lesquelles le rapport ventilation/perfusion est normal.

Des travaux mettent en évidence une activité pharmacodynamique dans le poumon dès la concentration de 1 ppm dans les voies aériennes.

La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez l'adulte.

Dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation, le monoxyde d'azote (NO) réagit avec l'oxygène du mélange gazeux pour former du dioxyde d'azote (NO₂), dérivé toxique.

Le monoxyde d'azote administré par voie inhalée est absorbé. La majeure partie diffuse dans le système sanguin pulmonaire où il se fixe à l'hémoglobine saturée en oxygène entre 60 et 100%. A cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se combine principalement à l'oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se combiner à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Dans le poumon, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'eau et l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO₂) et des nitrates, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.

La formation de méthémoglobine est fonction du temps d'exposition et de la concentration en monoxyde d'azote. La méthémoglobine augmente dans les 8 premières heures après la mise en route du traitement. Des taux de méthémoglobine > 7% ont été observés chez des patients ayant reçu de fortes doses de NO (80 ppm).

Les nitrates sont éliminés en majorité dans les urines où ils sont retrouvés à des taux correspondant à 70 % de la dose inhalée. La vitesse d'élimination urinaire des nitrates est fonction du taux de filtration glomérulaire.

Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.

Déficit en méthémoglobine réductase (MetHb-réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Grossesse

Il n'y a pas de donnée concernant l'utilisation de INOMAX chez la femme enceinte.

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez l'animale sont insuffisantes.

Néanmoins, dans la mesure où la méthémoglobine est potentiellement néfaste pour le fœtus et que le monoxyde d'azote a une activité génotoxique par altérations structurelles de l'ADN , un effet délétère sur le fœtus est attendu. Les risques potentiels chez l'être humain ne sont pas connus.

INOMAX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue lié à l'état clinique de la femme.

Allaitement

Le passage de INOMAX dans le lait n'a pas été étudié.

Le risque pour le nouveau-né qui est allaité ne peut être exclu.

L'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement pas INOMAX.

Fertilité

Le retentissement de INOMAX sur la fertilité n'a pas été étudié.

Un surdosage de INOMAX se manifeste par une augmentation de la formation de NO₂ dans le gaz inhalé et une augmentation du taux sanguin de méthémoglobine.

Symptômes et conduite à tenir

Des taux élevés de NO₂ peuvent provoquer des lésions pulmonaires aiguës.

Une augmentation du taux de méthémoglobine diminue la capacité de transport de l'oxygène dans le sang circulant. Au cours des études cliniques, des concentrations de NO₂ > 3 ppm ou des taux sanguins de méthémoglobine > 7% ont régressés avec la diminution de la dose de monoxyde d'azote inhalé ou l'interruption du traitement.

En cas de persistance d'une méthémoglobine malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique.

Oxygène : en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO₂) est le principal composé formé. Au cours d'un traitement par monoxyde d'azote par voie inhalée avec des doses inférieures à 20 ppm la concentration en NO₂ reste normalement inférieure à 0,5 ppm. S'il advient au cours du traitement que la concentration en NO₂ dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra être immédiatement réduite.

Produits dit « donneurs de NO » : il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, notamment le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formation de méthémoglobine est augmentée lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (par exemple nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé de médicaments ayant une action méthémoglobinisante.

Une action synergique a été décrite lors de l'administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines et d'inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effets indésirables.

Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse lors de l'utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d'un traitement par monoxyde d'azote inhalé.

Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Aucune étude spécifique contrôlée d'interactions n'a été conduite, mais lors des essais cliniques menées en ambulatoire chez des patients recevant du monoxyde d'azote au long cours, il n'a pas été décrit d'interaction avec l'alimentation.