Résumé des caractéristiques du médicament - NOXAP

Le traitement peut être maintenu jusqu'à restauration de la saturation artérielle en oxygène et jusqu'à ce qu'il soit possible d'envisager une épreuve de sevrage du traitement. La durée du traitement avec le monoxyde d'azote inhalé est variable mais elle doit être aussi brève que possible et dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours.

Traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ³ 34 semaines présentant une détresse respiratoire hypoxémique associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.

Traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans le cadre de chirurgie cardiaque chez l'adulte, les enfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation

L'intérêt thérapeutique du monoxyde d'azote réside dans sa capacité à induire une vasodilatation pulmonaire sélective avec une moindre activité cardio-vasculaire systémique. Administrée par voie inhalée, le monoxyde d'azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par fixation à l'hème de l'hémoglobine du sang circulant au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire. La demi-vie moyenne in vivo du NO inhalé n'est que de quelques secondes.

En favorisant la vasorelaxation de façon sélective au niveau des zones ventilées, le monoxyde d'azote inhalé permet l'amélioration de l'oxygénation artérielle (PaO₂) en diminuant l'effet shunt par la redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon ayant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les zones ventilées dans lesquelles le rapport ventilation/perfusion est normal.

Des travaux mettent en évidence une activité pharmacodynamique dans le poumon dès la concentration de 1 ppm dans les voies aériennes.

La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez l'adulte.

Dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation, le monoxyde d'azote (NO) réagit avec l'oxygène du mélange gazeux pour former du dioxyde d'azote (NO₂), dérivé toxique.

Le monoxyde d'azote administré par voie inhalée est absorbé. La majeure partie diffuse dans le système sanguin pulmonaire où il se fixe à l'hémoglobine saturée en oxygène entre 60 et 100%. A cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se combine principalement à l'oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se combiner à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Dans le poumon, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'eau et l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO₂) et des nitrates, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.

La formation de méthémoglobine est fonction du temps d'exposition et de la concentration en monoxyde d'azote. La méthémoglobine augmente dans les 8 premières heures après la mise en route du traitement. Des taux de méthémoglobine > 7% ont été observés chez des patients ayant reçu de fortes doses de NO (80 ppm).

Les nitrates sont éliminés en majorité dans les urines où ils sont retrouvés à des taux correspondant à 70 % de la dose inhalée. La vitesse d'élimination urinaire des nitrates est fonction du taux de filtration glomérulaire.

Les réactions indésirables connues sont classées par systèmes d'organes.

Les effets indésirables connus sont classées par systèmes d'organes. Une classification basée sur la fréquence de survenue est difficilement possible en raison de l'absence d'étude clinique conduite dans cet objectif. Lorsque les données de la littérature ont permis une estimation raisonnable des fréquences des effets indésirables, celles-ci sont précisées ci-après.

Définition des classes de fréquence : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100), rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000), inconnu (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Méthémoglobinémie :

La formation de méthémoglobine est dose dépendante et constitue un effet indésirable fréquent avec des doses élevées de monoxyde d'azote par voie inhalée. Des taux sanguins élevés de méthémoglobine entrainent une hypoxie tissulaire. Avec des doses de monoxyde d'azote inhalées inférieures à 20 ppm, la formation de méthémoglobine dépasse rarement 5% (1/10 000). Dans la population pédiatrique, l'activité de la MetHb réductase est réduite chez les nouveau-nés, ce qui les expose à un risque plus important de méthémoglobinémie lors du traitement par monoxyde d'azote.

Hémostase : des études précliniques ont mis en évidence un effet inhibiteur du monoxyde d'azote sur l'agrégation plaquettaire mais les études cliniques menées chez l'être humain ont fourni des résultats contradictoires. Les études cliniques contrôlées réalisées chez les nouveau-nés n'ont pas mis en évidence de différence significative entre les groupes témoins et les groupes traités par monoxyde d'azote en termes de complications hémorragiques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Absence de réponse clinique : le taux de patients ne répondant pas suffisamment au traitement par monoxyde d'azote varie entre 30 à 45% des cas.

Formation de NO₂ : en présence d'oxygène (O₂), le monoxyde d'azote s'oxyde rapidement en dioxyde d'azote (NO₂) lorsque la concentration en monoxyde d'azote est élevée. La réaction est plus lente aux concentrations préconisées pour la thérapeutique par voie inhalée.

Chez l'animal recevant des concentrations élevées de NO₂ (> 10 ppm) ont été observés un œdème pulmonaire, des hémorragies intra-alvéolaires, une altération du surfactant pulmonaire, une hyperplasie des cellules de la membrane alvéolaire, l'apparition de dépôts intra-alvéolaires de fibrine, une accumulation de neutrophiles et de macrophages avec décès dans certains cas. Après inhalation prolongée de NO₂ ont été observés une dégénérescence des cellules interstitielles pulmonaires et des lésions emphysémateuses modérées. Chez l'homme, l'inhalation de 2 ppm de NO₂ entraine des lésions alvéolaires et une augmentation de la réactivité bronchique.

Il n'a pas été rapporté d'augmentation significative de la concentration en NO₂ avec des doses thérapeutiques faibles (< 20 ppm) de NO administré par voie inhalée, ni de signes évocateurs d'une toxicité induite par le NO₂ au cours de la plupart des études cliniques ; cette complication était observée avec une très rare fréquence (< 1/10.000). La concentration en NO₂ dans le gaz inspiré doit toujours restée aussi faible que possible sans jamais dépasser 0,5 ppm.

Effet « rebond » : l'interruption brutal du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraine le plus fréquemment (>1/10) un effet rebond immédiatement après l'arrêt de l'administration. Il se manifeste notamment par une vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie pouvant évoluer vers le collapsus cardiorespiratoire.

Après une période de traitement prolongé par le monoxyde d'azote inhalé, l'interruption de l'administration induit dans tous les cas une hypertension pulmonaire transitoire pendant environ une heure.

En pratique clinique, après inhalation pendant 10 à 30 heures de monoxyde d'azote, des symptômes évocateurs d'effet rebond, notamment une diminution de la saturation artérielle en oxygène d'intensité variable, sont rapportés chez environ 75% des sujets. Dans environ un tiers des cas, apparait une instabilité hémodynamique avec une réduction de la PaO₂ d'autant plus marquée que la concentration en NO inhalé était élevée. Le maintien d'un pallier à une concentration du monoxyde d'azote de 1 ppm préalablement à l'arrêt total du traitement semble atténuer l'intensité de la réduction de la PaO₂ induite par l'interruption de l'administration.

Effets indésirables à long terme : les études cliniques contrôlées réalisées ne rapportent pas d'effets indésirables ayant nécessité une nouvelle hospitalisation ou une consultation médicale spécifique, de maladies pulmonaires ou d'atteintes neurologiques séquellaires imputables au traitement par monoxyde d'azote survenant après l'arrêt du traitement.

Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.

Déficit en méthémoglobine réductase (MetHb-réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Grossesse

Il n'y a pas de donnée concernant l'utilisation de NOXAP chez la femme enceinte.

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez l'animale sont insuffisantes.

Néanmoins, dans la mesure où la méthémoglobine est potentiellement néfaste pour le fœtus et que le monoxyde d'azote a une activité génotoxique par altérations structurelles de l'ADN , un effet délétère sur le fœtus est attendu. Les risques potentiels chez l'être humain ne sont pas connus.

NOXAP ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue lié à l'état clinique de la femme.

Allaitement

Le passage de Noxap dans le lait n'a pas été étudié.

Le risque pour le nouveau-né qui est allaité ne peut être exclu.

L'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement pas NOXAP.

Fertilité

Le retentissement de Noxap sur la fertilité n'a pas été étudié.

Un surdosage de NOXAP se manifeste par une augmentation de la formation de NO₂ dans le gaz inhalé et une augmentation du taux sanguin de méthémoglobine.

Symptômes et conduite à tenir

Des taux élevés de NO₂ peuvent provoquer des lésions pulmonaires aiguës.

Une augmentation du taux de méthémoglobine diminue la capacité de transport de l'oxygène dans le sang circulant. Au cours des études cliniques, des concentrations de NO₂ > 3 ppm ou des taux sanguins de méthémoglobine > 7% ont régressés avec la diminution de la dose de monoxyde d'azote inhalé ou l'interruption du traitement.

En cas de persistance d'une méthémoglobine malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique.

Oxygène : en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO₂) est le principal composé formé. Au cours d'un traitement par monoxyde d'azote par voie inhalée avec des doses inférieures à 20 ppm la concentration en NO₂ reste normalement inférieure à 0,5 ppm. S'il advient au cours du traitement que la concentration en NO₂ dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra être immédiatement réduite.

Produits dit « donneurs de NO » : il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, notamment le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formation de méthémoglobine est augmentée lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (par exemple nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé de médicaments ayant une action méthémoglobinisante.

Une action synergique a été décrite lors de l'administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines et d'inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effets indésirables.

Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse lors de l'utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d'un traitement par monoxyde d'azote inhalé.

Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Aucune étude spécifique contrôlée d'interactions n'a été conduite, mais lors des essais cliniques menées en ambulatoire chez des patients recevant du monoxyde d'azote au long cours, il n'a pas été décrit d'interaction avec l'alimentation.

Précautions visant à éviter l'exposition lors de traitement par inhalation de NOXAP

Respecter les procédures standardisées préconisées pour la préparation et l'utilisation de NOXAP.

Les appareils de ventilation doivent être équipés de dispositifs permettant le recueil du gaz expiré par le patient traité.

Prélever des échantillons d'air au cours des séances de formation des personnels soignants à l'administration d'un traitement par NO inhalé.

Le personnel soignant peut être équipé d'appareils portables individuels de détection déclenchant une alerte en cas de dépassement du seuil limite d'exposition en NO et NO₂ défini par la législation du travail.

Précautions pour éviter le risque de fuites des bouteilles de gaz et actions à entreprendre le cas échéant

Le risque de survenue de fuite spontanée au départ d'une bouteille est très faible du fait des contrôles multiples effectués dans les zones de remplissage. La chute d'une bouteille endommageant le robinet et le système d'étanchéité peuvent être à l'origine d'une fuite. Il s'agit en principe de cas exceptionnels si la conformité du conditionnement des bouteilles de gaz et des robinets à la norme EN 962 relative à la protection et au test des robinets équipant les bouteilles de gaz, sont respectées.

Précautions pour parer à ce risque :

Le personnel hospitalier doit veiller en permanence à ce que les bouteilles de gaz soient entreposées verticalement et solidement arrimées afin d'éviter qu'elles tombent ou se renversent.

Les bouteilles de gaz doivent être manipulées avec précaution, en évitant de les soumettre à des chocs violents ou de les laisser tomber brutalement.

Ne déplacer les bouteilles de gaz qu'au moyen de véhicules et d'équipements de type et de taille adaptés pour cet usage.

Une fuite de NO gazeux peut être détectée par une coloration orange-brune caractéristique et une forte odeur douceâtre et métallique. Les mesures recommandées sont d'évacuer le local et d'ouvrir les fenêtres donnant sur l'extérieur afin d'assurer l'aération du local.

En cas de stockage dans un meuble ou un placard, un ventilateur avec évacuation directe à l'extérieur doit être installé afin de maintenir une pression négative pour assurer la ventilation autour des bouteilles.

L'installation de systèmes de détection et surveillance des concentrations en NO et N₂ en continu dans l'air ambiant avec système d'alerte est utile autour des zones où sont entreposées les bouteilles de monoxyde d'azote ainsi que dans les salles de soins où est dispensé le NO afin de détecter toute fuite ou expositions accidentelles. L'azote sous forme gazeuse se substitue à l'air ambiant et réduit la teneur en oxygène dans l'atmosphère.

Formation des utilisateurs à l'administration du monoxyde d'azote

Le personnel des services hospitaliers utilisateurs de monoxyde d'azote doit être formé aux procédures standards pour l'administration et l'utilisation du monoxyde d'azote.

Les principaux points à inclure dans la formation du personnel hospitalier sont les suivants :

Information sur les modalités d'installation de la bouteille et les dispositifs de raccordements aux appareils de ventilation

Modalités d'utilisation

Listage des vérifications et contrôles avant utilisation (Liste de procédures à effectuer immédiatement avant le début du traitement pour chaque patient afin de s'assurer que le système d'administration et de surveillance fonctionne correctement et que l'ensemble du système est purgé du NO₂).

Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à la concentration adaptée.

Réglage des dispositifs de surveillance de NO, NO₂ et O₂ pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.

Utilisation des systèmes d'administration de secours.

Procédures pour le remplacement adapté des bouteilles de gaz et de purge du système

Vérification des dispositifs d'alarme en cas de défaillance ou dysfonctionnement du système.

Etalonnage des dispositifs de surveillance et d'alarmes.

Procédures de vérifications et procédures de maintenances mensuelles du système.

Evaluation de la réponse au traitement

L'absence de réponse au traitement par monoxyde d'azote peut être observée chez certains nouveau-nés de plus de 34 semaines d'âge gestationnel présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire. Selon les critères de réponse clinique prédéfinis, la proportion de non-répondeurs varie entre 30 et 45%. Les indicateurs classiques de réponse clinique sont notamment une augmentation de 20% de l'index d'oxygénation et/ou une réduction de 20% de la pression artérielle pulmonaire.

Chez les nouveau-nés avec syndrome d'inhalation méconiale, l'effet sur l'oxygénation est réduit. Par ailleurs, l'efficacité de l'administration de monoxyde d'azote en inhalation chez les patients atteints de hernie diaphragmatique congénitale n'a pas été établie lors des essais cliniques.

Si la réponse clinique après 4 à 6 heures d'administration de NOXAP reste insuffisante, les points suivants sont à prendre en considération :

L'absence d'amélioration ou la dégradation de l'état clinique doivent faire envisager le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle si cette option est accessible et que le cas clinique répond aux critères de ses indications. Un index d'oxygénation (> 20) ou un gradient d'oxygène alvéolaire-artériel (AaO2 > 600) qui demeurent élevés en permanence après 4 heures de traitement par inhalation de N indiquent la nécessité d'une oxygénation par circulation extracorporelle en urgence. En cas d'absence de réponse au traitement par NOXAP, le traitement sera interrompu progressivement en évitant tout arrêt brutal qui peut être à l'origine d'une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou une détérioration de l'oxygénation sanguine (diminution de la pression partielle en oxygène dans le sang artériel PaO2). Ces effets peuvent également survenir spontanément chez les nouveau-nés dont l'état clinique n'a pas été amélioré par l'administration du monoxyde d'azote.

En cas de transfert du nouveau-né traité par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant le transport afin d'éviter toute aggravation de l'état clinique qui pourrait être la conséquence d'une interruption brutale du monoxyde d'azote.

Surveillance de la fonction cardiaque

En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l'inhalation de NOXAP peut entrainer une augmentation du flux sanguin au niveau du shunt gauche-droit consécutive à l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire chez les sujets présentant une défaillance ventriculaire gauche peut entrainer une insuffisance cardiaque et un œdème aigu du poumon. La surveillance attentive du débit cardiaque, de la pression intra-auriculaire gauche et de la pression capillaire pulmonaire est indispensable dans ces situations. Il est par conséquent recommandé de réaliser, avant l'administration du monoxyde d'azote, un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échocardiographie-doppler cardiaque.

Surveillance de l'hémostase

Des tests réalisés chez l'animal ont montré que le N est susceptible d'interférer sur l'hémostase et d'induire une augmentation du temps de saignement. Chez l'homme, les données disponibles chez l'adulte sont contradictoires et il n'a pas été observé d'augmentation significative de la fréquence de complications hémorragiques lors des études randomisées et contrôlées conduites chez les nouveau-nés. La surveillance de l'hémostase avec mesure du temps de saignement est recommandée lors de l'administration de NOXAP pendant plus de 24 heures chez des sujets présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteurs de la coagulation ou un traitement anticoagulant.