Résumé des caractéristiques du médicament - LACOSAMIDE

LACOSAMIDE G.L PHARMA 100 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué en monothérapie et en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 4 ans présentant une épilepsie.

Le lacosamide a induit dans une large variété de modèles animaux une protection contre les crises partielles et les crises généralisées primaires, et a retardé le développement d'une épilepsie par stimulation électrique (kindling).

Dans les essais non cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la carbamazépine, à la phénytoïne, au valproate, à la lamotrigine, au topiramate ou à la gabapentine présente des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.

Absorption

Le lacosamide est rapidement et complètement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale des comprimés de lacosamide est d'environ 100 %. Après administration orale, la concentration plasmatique du lacosamide inchangé augmente rapidement et la C_max est atteinte environ 0,5 à 4 heures après la prise. Lacosamide en comprimés et en sirop sont bioéquivalents. Les aliments n'affectent pas la vitesse et la magnitude de l'absorption.

Distribution

Le volume de distribution est environ égal à 0,6 l/kg. La liaison du lacosamide aux protéines plasmatiques est inférieure à 15 %.

Biotransformation

95 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de lacosamide et de métabolites. La métabolisation du lacosamide n'a pas été complètement caractérisée.

Les principaux composés excrétés dans l'urine sont le lacosamide sous forme inchangée (approximativement 40 % de la dose) et son métabolite O-desméthyl (moins de 30 %).

Une fraction polaire considérée comme étant des dérivés de la sérine représente approximativement 20 % dans l'urine, mais a été détectée seulement en faible quantité (entre 0 et 2 %) dans le plasma humain chez quelques sujets. De faibles quantités (0,5 à 2 %) d'autres métabolites sont retrouvées dans l'urine.

Les données in vitro montrent que les enzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 peuvent catalyser la formation du métabolite O-desméthyl, mais le principal isoenzyme responsable n'a pas été confirmé in vivo.

Aucune différence cliniquement significative de l'exposition au lacosamide n'a été observée en comparant sa pharmacocinétique chez les métaboliseurs rapides (avec CYP2C19 fonctionnel) et les métaboliseurs lents (manquant de CYP2C19 fonctionnel). En outre, une étude d'interaction avec l'oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) n'a pas montré de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de lacosamide, ce qui indique que l'importance de cette voie est mineure. La concentration plasmatique d'O-desméthyl-lacosamide vaut environ 15 % de la concentration plasmatique de lacosamide. Ce métabolite majeur n'a aucune activité pharmacologique connue.

Élimination

Le lacosamide est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale et biotransformation. Après administration orale ou intraveineuse de lacosamide radiomarqué, environ 95 % de la radioactivité administrée est retrouvée dans l'urine, et moins de 0,5 % dans les fèces. La demi-vie d'élimination du lacosamide est d'environ 13 heures. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante dans le temps, avec de faibles variations intra- et inter-individuelles. Lors d'administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont atteintes en 3 jours. La concentration plasmatique augmente avec un facteur d'accumulation d'environ 2.

L'administration d'une dose de charge unique de 200 mg induit une concentration proche de la concentration à l'équilibre obtenue avec l'administration orale de 100 mg deux fois par jour.

Pharmacocinétique dans des populations spéciales

Sexe

Les études cliniques indiquent que le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de lacosamide.

Insuffisance rénale

Par rapport à des sujets sains, l'ASC du lacosamide était augmentée d'environ 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et de 60 % chez les insuffisants rénaux sévères et les patients avec insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse; la C_max n'était cependant pas affectée.

Le lacosamide est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Après une hémodialyse de 4 heures, l'ASC du lacosamide est réduite d'environ 50 %. Une dose supplémentaire est donc recommandée après une hémodialyse . L'exposition au métabolite O-desméthyl était augmentée de plusieurs fois chez les patients avec insuffisance rénale modérée et sévère. En l'absence d'hémodialyse chez les patients avec insuffisance rénale terminale, les taux étaient augmentés et continuaient à augmenter pendant l'échantillonnage de 24 heures. On ignore si l'augmentation de l'exposition au métabolite chez les sujets avec insuffisance rénale terminale pourrait entraîner une augmentation des effets indésirables, mais aucune activité pharmacologique de ce métabolite n'a été identifiée.

Insuffisance hépatique

Les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) montraient des concentrations plasmatiques de lacosamide plus élevées (environ 50 % plus élevées que l'ASCnormale). Cette exposition plus importante était partiellement due à une diminution de la fonction rénale chez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez les patients de l'étude a été estimée responsable de l'augmentation de 20 % de l'ASC du lacosamide. La pharmacocinétique du lacosamide n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère .

Patients âgés (plus de 65 ans)

Dans une étude sur des hommes et des femmes âgés, incluant 4 patients de plus 75 ans, l'ASC était augmentée de respectivement environ 30 et 50 % par rapport aux hommes jeunes. Ceci est partiellement lié à un poids corporel inférieur. La différence de poids corporel normalisé est respectivement de 26 et 23 %. Une augmentation de la variabilité de l'exposition a également été observée. La clairance rénale du lacosamide n'était que légèrement diminuée chez les sujets âgés dans cette étude.

Une réduction systématique de la posologie n'est pas considérée comme nécessaire, sauf en cas d'insuffisance rénale .

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du lacosamide dans la population pédiatrique a été déterminé dans une analyse pharmacocinétique de population, en utilisant des données éparses de concentration plasmatique, obtenues dans deux études ouvertes sur 79 enfants épileptiques âgés de 6 mois à 17 ans. Les doses de lacosamide administrées allaient de 2 à 12 mg/kg/jour (indépendamment de la catégorie du poids de l'enfant) en deux prises par jour, avec un maximum de 400 mg/jour pour les enfants d'au moins 50 kg.

La clairance plasmatique typique valait respectivement 1,08 l/h, 1,40 l/h et 1,92 l/h chez les enfants pesant 20 kg, 30 kg et 50 kg. Pour comparaison, la clairance plasmatique était estimée à 1,92 l/h chez les patients adultes (poids corporel de 70 kg).

Résumé du profil de tolérance

En se basant sur l'analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo, en association, ayant porté sur 1 308 patients atteints d'épilepsie partielle, un total de 61,9 % des patients du groupe lacosamide et 35,2 % des patients du groupe placebo ont rapporté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables le plus fréquemment notifiés (≥ 10 %) pendant le traitement par le lacosamide ont été les suivants : sensations vertigineuses, céphalées, nausées et diplopie. Ils ont été généralement d'intensité légère à modérée. Certains d'entre eux ont été dépendants de la dose et ont pu être soulagés en réduisant la posologie. L'incidence et la sévérité des réactions indésirables affectant le système nerveux central (SNC) et le tractus gastro-intestinal ont généralement diminué avec le temps.

Dans toutes ces études contrôlées, le taux d'arrêts de traitement dus à des effets indésirables a été de 12,2 % pour les patients du groupe lacosamide et de 1,6 % chez les patients du groupe placebo. L'effet indésirable ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement a été la survenue de sensations vertigineuses.

L'incidence des effets indésirables affectant le SNC, comme les sensations vertigineuses, pourrait être supérieure après administration d'une dose de charge.

Sur la base de l'analyse des données d'un essai clinique de non-infériorité en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à libération prolongée (LP), les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) avec le lacosamide ont été des céphalées et des sensations vertigineuses. Le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables a été de 10,6 % pour les patients traités par lacosamide et 15,6% pour les patients traités par carbamazépine LP.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous montre les fréquences des effets indésirables qui ont été rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

(1)Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.

(2)Voir description d'effets indésirables sélectionnés.

(3)Rapportées dans les études en ouvert.

Description d'effets indésirables sélectionnés

L'utilisation du lacosamide est associée à une augmentation dose-dépendante de l'intervalle PR. Des effets indésirables associés à un allongement de l'espace PR (bloc auriculo-ventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent survenir.

Lors des études cliniques en association chez les patients épileptiques, le taux d'incidence des blocs AV du 1er degré rapportés est peu fréquent : respectivement 0,7 % ; 0 % ; 0,5 % et 0 % pour le lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg ou le placebo. Aucun bloc AV du deuxième degré ou plus élevé n'a été observé lors de ces études. Cependant, des cas de blocs AV du deuxième et du troisième degré associés au traitement par le lacosamide ont été rapportés depuis la commercialisation. Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP, l'amplitude de l'augmentation de l'intervalle PR a été comparable entre le lacosamide et la carbamazépine.

Le taux d'incidence des syncopes rapporté dans des essais cliniques poolés en association est peu fréquent et n'a montré aucune différence entre les patients épileptiques traités par le lacosamide (n = 944) (0,1 %) et les patients épileptiques recevant le placebo (n = 364) (0,3 %). Dans l'essai clinique en monothérapie comparant lacosamide à carbamazépine LP, des syncopes ont été rapportées chez 7/444 (1,6 %) patients traités par lacosamide et chez 1/442 (0,2 %) patients traités par carbamazépine LP.

Aucun cas de fibrillation ou de flutter auriculaires n'a été rapporté lors des études cliniques à court terme ; cependant, des cas ont été rapportés lors des études cliniques en ouvert et depuis la commercialisation.

Anomalies biologiques

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées lors des études contrôlées avec le lacosamide chez les patients adultes présentant des crises partielles et qui prenaient 1 à 3 médicaments antiépileptiques associés. Une augmentation des ALAT ≥ 3x LSN est apparue chez 0,7 % (7/935) des patients traités par lacosamide et 0 % (0/356) des patients sous placebo.

Réactions d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale

Des réactions d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale (connues également sous le nom de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)) ont été rapportées chez des patients traités par certains médicaments antiépileptiques. Ces réactions sont d'expression variable mais avec un tableau typique associant fièvre et éruption cutanée, et peuvent impliquer différents organes. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale, le lacosamide doit être arrêté.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance du lacosamide dans les études en ouvert, en association, chez les enfants âgés de 4 à moins de 16 ans a été comparable au profil de tolérance observé chez les adultes. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans la population pédiatrique ont été vomissements (17,1 %), sensations vertigineuses (16,7 %), somnolence (12,1 %), céphalées (11,7 %) et convulsions (10,1 %). Des effets indésirables supplémentaires rapportés chez les enfants étaient perte d'appétit (6,6 %), léthargie (4,3 %) et comportement anormal (1,9 %).

Sujet âgé

Dans l'étude en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP, les types d'effets indésirables liés au lacosamide chez les sujets âgés (≥ 65 ans) semblent être similaires à ceux observés chez les patients de moins de 65 ans. Cependant, une incidence plus élevée (différence ≥ 5 %) de chute, diarrhée et tremblement a été rapportée chez les patients âgés par rapport aux patients adultes plus jeunes. L'effet indésirable cardiaque le plus fréquemment rapporté chez les personnes âgées par rapport à la population adulte plus jeune a été un bloc AV du premier degré. Cela a été rapporté avec le lacosamide chez 4,8 % (3/62) des patients âgés versus 1,6 % (6/382) des patients adultes plus jeunes. Le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables observés avec le lacosamide a été de 21,0 % (13/62) chez les patients âgés versus 9,2 % (35/382) chez les patients adultes plus jeunes.

Ces différences entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes étaient similaires à celles observées dans le groupe du comparateur actif.

Bloc auriculo-ventriculaire connu (AV) du deuxième ou du troisième degré.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée en cas de polythérapie, cependant, il n'a pas été déterminé quel était le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie.

En outre, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu, dans la mesure où l'aggravation de la maladie serait préjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.

Risque lié au lacosamide

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Des études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère . Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.

Le lacosamide ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le fœtus). Si une femme prévoit une grossesse, l'utilisation de ce produit doit être soigneusement réévaluée.

Allaitement

Le passage du lacosamide dans le lait maternel n'est pas établi. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion de lacosamide dans le lait maternel. Par précaution, l'allaitement devra être interrompu durant le traitement par lacosamide.

Fertilité

Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles ou femelles aux doses produisant une exposition plasmatique (ASC) jusqu'à environ 2 fois celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Symptômes

Les symptômes observés après un surdosage accidentel ou intentionnel en lacosamide sont principalement associés au SNC et au système gastro-intestinal.

La nature des effets indésirables observés chez les patients exposés à des doses supérieures à

400 mg et jusqu'à 800 mg n'est pas cliniquement différente de celle observée chez les patients

recevant les doses recommandées de lacosamide.

Les réactions rapportées après une prise de plus de 800 mg sont sensations vertigineuses,

nausées, vomissements, convulsions (crises généralisées tonico-cloniques, état de mal

épileptique). Des troubles de la conduction cardiaque, choc et coma ont également été observés.

Des issues fatales ont été rapportées chez des patients ayant pris une dose unique de plusieurs

grammes de lacosamide.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par le lacosamide. Le traitement du surdosage par le lacosamide doit comprendre des mesures générales de soutien, et le cas échéant, une hémodialyse .

Le lacosamide doit être administré avec précaution chez les patients traités par des médicaments connus pour être associés à un allongement de l'espace PR (carbamazépine, lamotrigine, eslicarbazépine, prégabaline) et chez ceux traités par des antiarythmiques de classe I. Toutefois, les analyses de sous-groupes au cours des essais cliniques n'ont pas identifié d'augmentation de l'importance de l'allongement de l'espace PR chez les patients en cas d'administration concomitante de carbamazépine ou de lamotrigine.

Données in vitro

Les données suggèrent généralement que le lacosamide entraîne assez peu d'interactions médicamenteuses. Les études in vitro montrent que les enzymes CYP1A2, 2B6 et 2C9 ne sont pas induits et que CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 et 2E1 ne sont pas inhibés par le lacosamide aux concentrations plasmatiques observées dans les essais cliniques. Une étude in vitro montre que le lacosamide n'est pas transporté par la glycoprotéine P dans l'intestin. Les données in vitro montrent que les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 peuvent catalyser la formation du métabolite O-desméthyl.

Données in vivo

Le lacosamide n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur des CYP2C19 et 3A4 cliniquement pertinent. Le lacosamide ne modifie pas l'ASC du midazolam (métabolisé par le CYP3A4, lacosamide 200 mg 2 fois par jour) mais la Cmax du midazolam a été légèrement augmentée (30 %). Le lacosamide ne modifie pas la pharmacocinétique de l'oméprazole (métabolisé par les CYP2C19 et 3A4, lacosamide 300 mg 2 fois par jour).

L'oméprazole (40 mg une fois par jour), inhibiteur du CYP2C19, n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition au lacosamide. Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs modérés du CYP2C19 modifient de façon cliniquement pertinente l'exposition systémique au lacosamide.

La prudence est recommandée en cas de traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole) et du CYP3A4 (par ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine), qui peuvent provoquer une augmentation de l'exposition systémique au lacosamide. De telles interactions n'ont pas été établies in vivo mais sont possibles sur la base des données in vitro.

Des inducteurs enzymatiques puissants comme la rifampicine ou le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire modérément l'exposition systémique du lacosamide. Par conséquent, la mise en œuvre ou l'interruption d'un traitement par ces inducteurs enzymatiques doit être effectuée avec précaution.

Médicaments antiépileptiques

Dans les essais d'interactions médicamenteuses, le lacosamide n'a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de l'acide valproïque. Les concentrations plasmatiques en lacosamide n'ont pas été affectées par la carbamazépine et l'acide valproïque. Les analyses pharmacocinétiques de population dans différents groupes d'âge ont montré qu'un traitement concomitant avec d'autres médicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital à différentes doses) diminue l'exposition systémique globale du lacosamide de 25 %.

Contraceptifs oraux

Dans une étude d'interactions, il n'a été observé aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et les contraceptifs oraux, éthinylœstradiol et lévonorgestrel. Les concentrations de progestérone n'ont pas été affectées lorsque les médicaments ont été co-administrés.

Autres

Les études d'interactions médicamenteuses ont montré que le lacosamide n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la digoxine. Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre le lacosamide et la metformine.

La co-administration de warfarine avec le lacosamide n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie de la warfarine.

Bien qu'aucune donnée pharmacocinétique sur l'interaction entre le lacosamide et l'alcool ne soit disponible, un effet pharmacodynamique ne peut être exclu.

Le lacosamide montre une faible liaison aux protéines, inférieure à 15 %. Par conséquent, les interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments par compétition au niveau des sites de liaison aux protéines sont considérées comme peu probables.

Idées et comportements suicidaires

Des cas d'idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo, portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque avec le lacosamide.

Par conséquent, les patients devront être surveillés pour détecter des signes d'idées et comportements suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin si des signes d'idées ou comportements suicidaires apparaissent .

Troubles du rythme et de la conduction cardiaques

Des allongements de l'espace PR liés à la dose ont été observés au cours des études cliniques avec le lacosamide. Le lacosamide doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus de la conduction cardiaque, une cardiopathie sévère (ex. : antécédents d'infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque), chez les patients âgés, ou lorsque le lacosamide est utilisé en association avec des médicaments connus pour être associés à un allongement de l'espace PR.

Chez ces patients, avant une augmentation de dose de lacosamide supérieure à 400 mg/jour et lorsque la titration de lacosamide a atteint l'état d'équilibre, un ECG devra être envisagé.

Des cas de blocs AV du second degré ou supérieur ont été rapportés depuis la commercialisation. Lors des études contrôlées versus placebo chez des patients présentant une épilepsie, aucun cas de fibrillation ou de flutter auriculaires n'a été rapporté ; cependant, des cas ont été rapportés lors des études cliniques en ouvert et depuis la commercialisation .

Les patients doivent être informés des symptômes de bloc AV du second degré ou supérieur (par ex. pouls lent ou irrégulier, sensation d'étourdissement et évanouissement) ainsi que des symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires (par ex. palpitations, pouls rapide ou irrégulier, essoufflement). Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas d'apparition d'un de ces symptômes.

Sensations vertigineuses

Le traitement par le lacosamide a été associé à des sensations vertigineuses qui peuvent augmenter le risque de survenue de blessure accidentelle ou de chutes. Par conséquent, il faut demander aux patients d'être prudents tant qu'ils ne sont pas familiarisés avec les effets potentiels du médicament .

Dégradation électro-clinique potentielle en cas de syndromes épileptiques pédiatriques spécifiques

La tolérance et l'efficacité du lacosamide chez les patients pédiatriques présentant des syndromes épileptiques avec des crises partielles et généralisées coexistantes n'ont pas été déterminées.