Résumé des caractéristiques du médicament - MONONINE

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

Le facteur IX est une glycoprotéine monocaténaire dont le poids moléculaire est d'environ 68 000 daltons. Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K et synthétisé par le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque.

Associé au facteur VIII activé, le facteur IX activé active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Celle-ci convertit à son tour le fibrinogène en fibrine, permettant la formation du caillot.

L'hémophilie B est une affection héréditaire de la coagulation sanguine, liée au sexe, due à un taux plasmatique de facteur IX diminué et qui entraîne des hémorragies importantes dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément soit à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement substitutif permet d'augmenter le taux plasmatique de facteur IX de façon à corriger temporairement la déficience en facteur ainsi que la tendance aux hémorragies.

Après reconstitution selon les recommandations (voir 6.6), la solution obtenue est une préparation limpide et incolore, isotonique et de pH neutre, dont l'activité facteur IX est environ 100 fois supérieure à celle contenue dans le même volume de plasma.

Une perfusion courte de MONONINE chez 38 patients atteints d'hémophilie B (étude de récupération) a montré une récupération moyenne progressive de 1,71 UI/dl par UI/kg de poids corporel (intervalle 0,85-4,66). La demi-vie terminale moyenne dans un sous-groupe de 28 patients était de 14,9 heures (intervalle 7,2 à 22,7).

Les paramètres pharmacocinétiques de MONONINE ont également été déterminés chez 12 patients (chirurgie) avant traitement par perfusion continue de MONONINE .

+ Standardisé à 1 UI/kg n.d : non disponible

++ Déterminé à partir d'un sous-groupe de 28 patients

+++ Données provenant uniquement de 4 patients sur 12. Les 8 autres patients suivirent un modèle mono-compartimental. Un procédé de distribution de MONONINE observé uniquement occasionnellement.

Population pédiatrique

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients ayant moins de 12 ans.

Les effets indésirables suivants sont issus du suivi post-marketing ainsi que des revues de la littérature. Les catégories standards de fréquence utilisées sont les suivantes:

Affections rénales et urinaires

L'apparition d'un syndrome néphrotique après tentative d'induction d'une tolérance immune chez des hémophiles B porteurs d'inhibiteurs du facteur IX et ayant des antécédents de réactions allergiques a été très rarement rapportée.

Affections vasculaires

Il existe un risque potentiel d'épisodes thrombo-emboliques résultant de l'administration de produits de facteur IX, ce risque étant inversement proportionnel au degré de pureté des préparations. L'utilisation de produits contenant du facteur IX de faible pureté a été associée à des cas d'infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire. L'utilisation de facteur IX de plus haute pureté est rarement associée à de tels effets indésirables.

Troubles généraux et anomalies au site d'injection

Des états fébriles ont été rarement observés.

Affections du système immunitaire

Il a été rarement constaté chez les patients traités par des produits contenant du facteur IX, des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (qui peuvent comprendre angiœdème, sensations de piqûre, de brûlure (irritation), ou phlébite au point d'injection/de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, réactions urticairiennes, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante).

Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère alors qu'il existait une relation temporelle étroite entre la survenue de ces phénomènes et l'apparition d'inhibiteurs du facteur IX (voir également 4.4).

D'après les données du suivi post-marketing, il a été rapporté que les patients atteints d'hémophilie B peuvent très rarement développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur IX. La formation de tels inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de faire appel à un centre spécialisé dans l'hémophilie. Lors d'une étude clinique, 2 patients non préalablement traités (PUPs) sur 51 (4 %) ont développé des inhibiteurs, et chez l'un de ces patients, cela a été associé, à deux reprises, à une réaction de type anaphylactique.

Pour les informations relatives à la sécurité virale, voir 4.4.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des constituants.

Allergie connue aux protéines murines.

Risque élevé de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée (voir également 4.4).

Les études sur la reproduction animale n'ont pas été conduites avec le facteur IX.

Grossesse et allaitement

Etant donné la faible fréquence de l'hémophilie B chez la femme, aucune expérience n'est disponible sur l'utilisation de facteur IX pendant la grossesse et l'allaitement.

C'est pourquoi, le facteur IX ne doit être utilisé au cours de la grossesse et de l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Fertilité

Il n'y a pas de donnée disponible sur la fertilité.

Aucun symptôme de surdosage par le facteur IX de coagulation humain n'a été rapporté.

Aucune interaction du facteur IX de coagulation humain avec d'autres médicaments n'a été rapportée.

Il n'existe que peu de données sur l'utilisation de l'acide є-amino caproïque à la suite d'une perfusion initiale de MONONINE dans la prévention ou le traitement de saignements oraux consécutifs à des traumatismes ou à des interventions stomatologiques telles que des extractions dentaires.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec MONONINE. Le produit contient des traces de protéines murines (l'anticorps monoclonal murin utilisé dans son procédé de purification). Bien que les taux de protéines murines soient extrêmement faibles ( 50 ng de protéines murines/100 UI), la perfusion de telles protéines peut théoriquement induire des réponses d'hypersensibilité.

Si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, les patients doivent être prévenus de la nécessité d'arrêter immédiatement le produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels qu'urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension, et anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement médical habituel de l'état de choc doit être observé.

Une dose standard de 2000 UI de MONONINE contient jusqu'à 30.36 mg de sodium . Ceci est à prendre en considération en cas de régime hyposodé contrôlé.

Inhibiteurs

Après un traitement répété par un facteur IX de coagulation humain, les patients doivent être surveillés afin de détecter le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs), qu'il convient de quantifier en Unités Bethesda (UB) à l'aide d'un test biologique approprié.

La littérature a montré une corrélation entre la présence d'un inhibiteur du facteur IX et certaines réactions allergiques. C'est pourquoi il convient de rechercher chez les patients présentant des réactions allergiques la présence d'un inhibiteur. Il doit être noté que les patients ayant des inhibiteurs du facteur IX peuvent présenter un risque accru d'anaphylaxie lors d'injection ultérieure de facteur IX.

Etant donné le risque de réactions allergiques avec les concentrés de facteur IX, les premières administrations de facteur IX doivent, si le médecin traitant le juge opportun, être effectuées sous surveillance médicale avec possibilité de prise en charge des réactions allergiques.

Evénements thromboemboliques

En raison du risque potentiel de complications thromboemboliques, une surveillance clinique destinée à détecter les signes précoces de coagulopathie thrombotique ou de coagulation de consommation devra être initiée à l'aide de tests biologiques appropriés lors de l'administration de ce produit chez des patients atteints d'affection hépatique, en période postopératoire, chez les nouveau-nés ou chez les patients présentant un risque de phénomène thrombotique ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice du traitement par MONONINE doit être évalué par rapport au risque de ces complications.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires existants, le traitement de substitution avec FIX peut augmenter le risque cardio-vasculaire.

Complications liées au cathéter

Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

Sécurité virale

Les mesures standard de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique de donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces d'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus d'immunodéficience huamine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et des virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA) et le Parvovirus B19.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation est recommandée.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

Il n'existe pas de données sur la tolérance et l'efficacité des perfusions continues chez les enfants, en particulier le risque de développement d'inhibiteurs est inconnu .