Инструкция по применению - Мононайн

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилия.

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и тяжести кровотечения, а также клинической картины.

Количество вводимого фактора IX выражено в ME, которые соответствуют действующему стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX. Активность фактора IX в плазме крови выражается либо в процентах (соответствует нормальной плазме крови человека), либо в МЕ (соответствует Международному стандарту для фактора IX в плазме крови).

1 ME активности фактора IX эквивалентна такому же количеству фактора IX в 1 мл нормальной человеческой плазмы. Расчет требуемой лозы фактора IX основан на результатах эмпирических исследований, показавших, что введение фактора IX в дозе 1 ME/кг массы тела повышает активность данного фактора в плазме крови на 1% от его нормальной активности.

Требуемая доза препарата рассчитывается по следующей формуле:

Требуемая доза препарата (МЕ) = масса тела (кг)× желаемый уровень повышения активности фактора IX (% или МЕ/дл) × 1.0*

* - обратная величина от наблюдаемого восстановления.

При определении количества фактора IX, которое следует назначить, выборе способа назначения, а также частоты введения лекарственного средства, следует всегда ориентироваться на терапевтический эффект препарата в каждом индивидуальном случае.

При болюсном введении фактора IX редко требуется его назначение более 1 раза/сут.

В случае развития перечисленных ниже случаев кровотечений, активность фактора IX не должна снижаться ниже установленного за соответствующий период уровня активности в плазме крови (в % от нормальной активности или МЕ/дл).

Таблица 1. Режим дозирования при кратковременном в/в введении при эпизодах кровотечения и хирургических вмешательствах.

Таблица 2. Режим дозирования при длительной инфузии при выполнении хирургических вмешательств.

В течение курса лечения с целью установления необходимой дозы препарата и частоты повторных инфузий рекомендуется надлежащим образом определять уровни фактора IX в крови. В частности, при обширных хирургических вмешательствах необходимо осуществлять тщательное наблюдение за заместительной терапией посредством анализа свертывания крови (активность фактора IX в плазме крови). У отдельных пациентов ответ на терапию фактором IX может отличаться, при этом у них достигаются различные показатели восстановления активности препарата in vivo, и наблюдается различная продолжительность T_1/2.

Для длительной профилактики кровотечения у пациентов с тяжелой гемофилией В обычная доза препарата составляет 20-40 MЕ/кг с интервалом 3-4 дня. В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, может потребоваться уменьшение продолжительности интервалов между введением препарата или применение в более высоких дозах.

За пациентами следует осуществлять наблюдение на предмет образования ингибиторов фактора IX. Если не удается достигнуть ожидаемого уровня активности фактора IX в плазме крови или при отсутствии контроля над кровотечением на фоне применения препарата в рекомендуемых дозах, то следует выполнить анализ для определения ингибиторов фактора IX. У пациентов с высокой концентрацией ингибитора фактора IX лечение может оказаться не эффективным, и в этом случае следует рассматривать применение других методов лечения.

Безопасность и эффективность Мононайна у детей при длительной инфузии не изучалась. В связи с этим возможность применения длительной инфузии Мононайна у детей и подростков следует рассматривать только в том случае, если до выполнения оперативного вмешательства получены данные по фармакокинетике препарата (т.е. нарастающее восстановление активности и клиренс) с целью определения его дозы, и обеспечен тщательный контроль концентрации препарата в крови в течение послеоперационного периода.

Правила приготовления растворов для инъекций и инфузий и введения препарата

Восстановление препарата и извлечение готового раствора из флакона следует выполнять в асептических условиях.

Как правило, раствор является прозрачным или слегка опалесцирующим. После фильтрования или извлечения раствора, а также перед введением восстановленный препарат следует проверить визуально на наличие твердых частиц и изменение цвета. Не использовать мутные растворы или растворы, содержащие осадок (преципитат/частицы).

Довести растворитель до комнатной температуры. Удалить колпачки с флакона с концентратом и флакона с растворителем; обработать пробки асептическим раствором. Необходимо дождаться, когда высохнут пробки, до вскрытия упаковки с устройством для добавления растворителя со встроенным фильтром*.

1. Удалив крышку, открыть блистерную упаковку с устройством со встроенным фильтром для добавления растворителя.

2. Осторожно, не касаясь острия обоих концов двухконцевой иглы, извлечь устройство из упаковки. Поставить флакон с растворителем на плоскую и чистую поверхность и плотно сжать в руке. Проткнуть синим концом устройства пробку флакона с растворителем.

3. Поставить флакон с лиофилизатом на ровную поверхность. Перевернуть флакон с растворителем с присоединенным к нему устройством для добавления растворителя, и затем стержнем на прозрачной части устройства проткнуть пробку флакона с лиофилизатом. Растворитель автоматически перетечет во флакон с лиофилизатом.

4. Не разъединяя флаконы, аккуратно вращать флакон с лиофилизатом для того чтобы убедиться в том, что лиофилизат полностью растворился. Не встряхивать флакон.

5. Развинтить устройство для добавления растворителя со встроенным фильтром на две части, сжимая в одной руке конец системы, присоединенный к флакону с растворенным лиофилизатом, а в другой руке - конец системы, присоединенный к флакону с растворителем. Набрать воздух в пустой стерильный шприц. Держа флакон в вертикальном положении пробкой вверх, присоединить шприц к устройству для добавления растворителя. Ввести воздух во флакон с восстановленным раствором препарата.

6. Держа поршень шприца нажатым, перевернуть систему и, медленно оттягивая поршень, набрать восстановленный раствор препарата в шприц.

7. После того как восстановленный раствор препарата набран в шприц, плотно сжать цилиндр шприца (поршнем вниз) и отсоединить от шприца устройство со встроенным фильтром для добавления растворителя.

* - устройство для добавления растворителя со встроенным фильтром предназначено для одноразового использования; не использовать устройство в случае повреждения упаковки и после истечения срока годности, который указан на бумажной части блистерной упаковки следующим образом: "ЕХР. год-месяц"

Введение. Перед введением Мононайн следует нагреть до комнатной температуры. Мононайн следует вводить в/в медленно для выявления аллергических реакций немедленного типа. При возникновении любой возможно связанной с препаратом реакции в процессе введения скорость инфузии следует уменьшить до прекращения введения в зависимости от клинической картины.

При кратковременном введении препарат вводят в/в медленно с комфортной для пациента скоростью (максимальная скорость введения 2 мл/мин).

При длительной инфузии восстановление лиофилизата проводится по описанному выше методу. После восстановления Мононайн можно применять в виде длительной инфузии неразведенным с помощью инфузомата или перфузора (шприца-помпы для длительных инфузий).

Активность неразведенного восстановленного Мононайна равна приблизительно 100 МЕ/мл.

Для получения разбавленного раствора следует развести восстановленный фильтрованный раствор путем переноса соответствующего количества препарата в изотонический раствор желаемого объема в асептических условиях.

В разведенных растворах в соотношении 1:10 (концентрация фактора IX 10 ME /мл) активность фактора IX остается стабильной до 24 ч.

При более высоких разведениях активность фактора IX может уменьшиться. Для поддержания требуемого уровня фактора IX в крови следует контролировать его активность.

Пример для разведения 500 ME восстановленного раствора Мононайна

Пример для разведения 1000 МЕ восстановленного раствора Мононайна

Для в/в введения препарата рекомендуется использовать инфузионные пакеты и трубки, изготовленные из ПВХ.

Инфузионный раствор тщательно перемешивают и проверяют, не протекает ли инфузионный пакет. Рекомендуется каждые 12-24 ч заменять инфузионные пакеты свежеразведенным раствором Мононайна.

Рекомендуемая скорость введения Мононайна при длительной инфузии с целью поддержания содержания фактора IX на стабильном уровне (приблизительно 80%) составляет 4 МЕ/кг/ч, но может зависеть от фармакокинетического профиля препарата у пациента и требуемого целевого уровня активности. Для пациентов, у которых известен клиренс фактора IX, скорость инфузии может быть рассчитана в индивидуальном порядке.

Скорость (МЕ/кг/ч) = Клиренс (мл/ч/кг) × требуемое увеличение активности фактора IX (МЕ/мл).

После восстановления раствор следует вводить немедленно, принимая во внимание микробиологическую безопасность. Однако восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре не выше 25°С.

Восстановленный раствор Мононайн 500 ME после разведения 1:10 стабилен в течение 24 ч.

— лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией B (врожденный дефицит фактора свертывания крови IX).

Гемостатическое средство, применяемое при гемофилии В. В процессе свертывания крови фактор свертывания IX активируется фактором XIа. Активная форма фактора свертывания IX - фактор IXа - в комбинации с фактором свертывания VIII активирует фактор X, который, в свою очередь, способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка.

При кратковременной инфузии Мононайна у 38 пациентов с гемофилией В (изучение восстановления активности препарата) было установлено, что среднее восстановление активности препарата равнялось 1.71 МЕ/дл на МЕ/кг массы тела (диапазон 0.85-4.66).

Средняя продолжительность конечного T_1/2 в подгруппе из 28 пациентов составляла 14.9 ч (диапазон 7.2-22.7).

Показатели фармакокинетики препарата Мононайн также определялись у 12 пациентов (плановая операция) до начала лечения Мононайном при его назначении в виде длительной инфузии.

*- стандартизовано по 1 МЕ/кг дозы.

**- основано на данных, полученных в группе из 28 пациентов.

***- данные получены только у 4 из 12 пациентов. У остальных 8 пациентов наблюдения за распределением Мононайна проводились эпизодически.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нефротический синдром после неудачной индукции иммунологической толерантности у пациентов с гемофилией В, в крови которым определялись ингибиторы фактора IX и у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: после назначения препаратов фактора IX существует потенциальный риск развития тромбоэмболических осложнений, при этом риск является более высоким при использовании препаратов низкой очистки. При применении препаратов фактора IX низкой очистки наблюдались случаи инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии. При применении высокоочищенного фактора IX такие побочные эффекты наблюдаются редко.

Аллергические реакции: у пациентов, получавших препараты, содержащие фактор IX, редко - ангионевротический отек, ощущение жжения (раздражения) и жара, или флебит в месте инъекции/инфузии, озноб, гиперемия кожи, генерализованная крапивница; тяжелые анафилактические реакции возникали в тесной временной связи с образованием ингибиторов фактора IX. В рамках постмаркетингового применения редко - образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору IX. Появление таких ингибиторов будет проявляться в виде недостаточного клинического ответа на препарат.

В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии. В одном клиническом исследовании у 2 из 51 (4%) пациентов, ранее не получавших лечение фактором IX, наблюдалось образование ингибиторов к препарату, у одного из этих пациентов образование этих ингибиторов было связано с анафилактоидной реакцией в 2 случаях.

Общие реакции: редко - лихорадка.

Повышенная чувствительность к фактору свертывания IX.

Вследствие редкой встречаемости гемофилии В у женщин опыт применения фактора свертывания крови IX в период беременности и лактации отсутствует.

В связи с этим фактор свертывания крови IX следует назначать при беременности и в период лактации только при наличии очевидных показаний к его применению.

Безопасность и эффективность Мононайна у детей при длительной инфузии не изучалась. В связи с этим возможность применения длительной инфузии Мононайна у детей и подростков следует рассматривать только в том случае, если до выполнения оперативного вмешательства получены данные по фармакокинетике препарата (т.е. нарастающее восстановление активности и клиренс) с целью определения его дозы, и обеспечен тщательный контроль концентрации препарата в крови в течение послеоперационного периода. Данных, касающихся безопасности и эффективности применения длительных инфузий фактора IX (в частности, образование ингибиторов к фактору IX) у детей, нет.

Противопоказано применение препарата при острой почечной недостаточности.

В случае аллергии в анамнезе и образовании ингибиторных антител при попытке применения иммунотолерантной терапии отмечены случаи развития нефротического синдрома.

С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями печени.

Не сообщалось о случаях передозировки человеческого фактора свертывания крови IX.

Фактор свертывания IX устраняет чрезмерное антикоагулирующее действие и кровотечения, вызванные варфарином.

С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями печени, в послеоперационном периоде, новорожденным и в других случаях повышенного риска развития тромбозов и ДВС. При подозрении или наличии ДВС-синдрома введение можно проводить только после купирования этого процесса, желательно в сочетании с антитромбином III.

Необходимо тщательное обоснование применения фактора свертывания IX у пациентов с гемофилией В со свежим тромбозом или острым инфарктом миокарда в случаях развития у них кровотечения.

На фоне введения необходимо контролировать степень повышения значений фактора свертывания IX, которая должна составлять в среднем 25% и не должна превышать 50%; частоту пульса до и во время ведения фактора свертывания IX. При значительном учащении пульса необходимо замедлить скорость инфузии препарата или прекратить его введение.

Пациентам с аллергическими заболеваниями рекомендуется профилактическое назначение ГКС и антигистаминных средств. В случаях возникновения аллергических или анафилактических реакций следует немедленно прекратить введение и назначить соответствующую терапию.

При применении препаратов из крови или плазмы человека нельзя полностью исключить вероятность заражения инфекционными заболеваниями.