Résumé des caractéristiques du médicament - OSTEPAM

Traitement des hypercalcémies sévères d'origine maligne.

Traitement du myélome stade III avec au moins une lésion osseuse.

Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sans hypercalcémie en complément du traitement spécifique de la tumeur.

Traitement de la maladie de Paget.

Le pamidronate de sodium, substance active d'OSTEPAM, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.

Le pamidronate de sodium inhibe in vitro la formation et la dissolution des cristaux d'apatite de calcium. L'interaction physicochimique du pamidronate de sodium avec le cristal d'apatite rend compte de sa haute affinité pour l'os, mais les mécanismes cellulaires par lesquels il entraîne une activité anti-ostéoclastique sont actuellement inconnus.

Le pamidronate disodique empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Il entraîne des modifications des paramètres biochimiques, reflétant la diminution de la résorption osseuse et la normalisation de la calcémie, notamment: diminution de l'hydroxyprolinurie, de la calciurie, de la phosphaturie et de la phosphatémie.

Chez le sujet ayant une insuffisance rénale en rapport avec une hypercalcémie, OSTEPAM peut, en normalisant la calcémie, améliorer le débit de filtration glomérulaire.

Les données cliniques chez des patients atteints de myélome multiple ou atteints de métastases osseuses ont montré qu'OSTEPAM retarde ou prévient les complications osseuses et leurs conséquences (hypercalcémie, fractures, recours à la chirurgie et à l'irradiation osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse. Utilisé parallèlement avec un traitement anticancéreux, OSTEPAM a permis de retarder la progression des métastases osseuses. Par ailleurs, le traitement par OSTEPAM a entraîné la stabilisation ou la sclérose, visible à l'examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques.

Distribution

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d'équilibre apparents sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure. Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme.

L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.

Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %); il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination

La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h).

L'étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l'élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 2 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min.

Caractéristiques selon les patients:

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucune réduction de posologie n'apparaît donc nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère.

Par mesure de prudence, chez les insuffisants rénaux, le débit de perfusion de la solution d'OSTEPAM ne doit pas dépasser 20 mg/h.

Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont non significatives. On ne s'attend donc pas à ce que l'insuffisance hépatique puisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf. distribution).

Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.

Signes généraux

Fréquemment: hyperthermie (augmentation de la température corporelle de 1 à 2° C) transitoire: elle survient en moyenne au 2^e jour du traitement, dure 24 à 48 heures et semble sans conséquence clinique.

Syndrome pseudo-grippal accompagné de malaise, rigidité, asthénie et réactions vasomotrices.

Rarement: réactions allergiques systémiques de types bronchospasme, dyspnée, œdème de Quincke, réaction anaphylactoïde et exceptionnellement choc anaphylactique.

Réactions locales

Occasionnellement: réactions au point d'injection (douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite).

Appareil locomoteur

Occasionnellement: douleurs osseuses transitoires, myalgies, arthralgies, douleurs généralisées.

Rarement: crampes musculaires.

Gastro-intestinaux

Occasionnellement: nausées, vomissements.

Rarement: anorexie, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, dyspepsie.

Cas isolés: gastrite.

Système nerveux central

Occasionnellement: céphalées.

Rarement: hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), agitation, confusion, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, léthargie.

Cas isolés: convulsions, hallucinations visuelles.

Sang

Occasionnellement: lymphocytopénie (elle dure quelques jours et semble sans conséquence clinique).

Rarement: anémie, leucopénie.

Cas isolés: thrombocytopénie.

Système cardiovasculaire

Rarement: hypotension, hypertension.

Cas isolés: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (œdème) due à une surcharge hydrique.

Rein

Cas isolés: hématurie, détérioration d'une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë.

Peau

Rarement: éruption cutanée, prurit.

Organes des sens

Cas isolés: conjonctivite, uvéite (iritis, iridocyclite), sclérite, épisclérite, xanthopsie.

Autres

Cas isolés: réactivation d'un herpès simplex et d'un herpès zoster.

Biologie

Fréquemment: hypocalcémies (souvent asymptomatiques), hypophosphatémie.

Occasionnellement: hypomagnésémie.

Rarement: hyperkaliémie, hypokaliémie, hypernatrémie.

Cas isolés: tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de la créatinine et de l'urée sérique.

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).

OSTEPAM est contre-indiqué dans les cas suivants:

Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate de disodium, aux excipients ou aux bisphosphonates.

Allaitement.

OSTEPAM ne doit généralement pas être utilisé pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents. Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du pamidronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du pamidronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué.

Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate. Une hypocalcémie légère et transitoire a été observée quand la dose administrée était trop élevée par rapport à la calcémie initiale. Ceci peut entraîner des paresthésies (légères) mais en général, il n'existe pas de symptômes pouvant être attribués à ces surdosages, et ceci ne nécessite pas de traitement spécifique. Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.

Néanmoins, une surveillance clinique attentive est recommandée, dans le cas où aurait été administrée une dose trop forte par rapport à celle nécessitée par le chiffre de calcémie. Dans les cas où surviendrait malgré tout une hypocalcémie aiguë entraînant des manifestations cliniques, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de calcium.

Il n'a pas été pratiqué d'études systématiques avec le pamidronate; néanmoins, ce produit a été administré avec d'autres produits antinéoplasiques sans qu'il y ait eu d'interaction.

Ne pas administrer en même temps que d'autres bisphosphonates ou d'autres agents (en particulier la mithramycine) couramment utilisés pour traiter les hypercalcémies, en raison de la potentialisation possible de l'effet anti-résorption.

Le pamidronate, du fait de son affinité pour l'os, peut interférer avec les scintigraphies osseuses.

Le pamidronate, a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients atteints d'hypercalcémie sévère, avec un effet synergique résultant d'une chute plus rapide de la calcémie.

Mise en garde

OSTEPAM ne doit jamais être perfusé en bolus car ceci peut causer des réactions locales sévères, notamment thrombophlébites au point d'injection. OSTEPAM doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente .

OSTEPAM ne doit pas être dilué dans des solutions contenant du calcium .

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Précautions particulières d'emploi

OSTEPAM apporte respectivement 6 mg de sodium pour 15 mg de pamidronate de disodium, 12 mg de sodium pour 30 mg de pamidronate de disodium, 24 mg de sodium pour 60 mg de pamidronate de disodium et 32 mg de sodium pour 90 mg de pamidronate de sodium.

Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.

Il n'y a actuellement pas d'expérience clinique d'utilisation de ce produit chez l'enfant de moins de 15 ans. OSTEPAM ne doit donc être prescrit dans ce cas que lorsqu'il existe une mise en jeu du pronostic vital.

Lors d'un traitement par OSTEPAM, surveiller régulièrement la calcémie, la phosphatémie et éventuellement la magnésémie.

Une surveillance de la fonction rénale sera périodiquement effectuée chez les patients traités pour une hypercalcémie ou un myélome multiple, notamment ceux ayant altération préalable de la fonction rénale.

Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.

Les patients pagétiques doivent bénéficier d'un apport suffisant en calcium et en vitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie, déficit en vitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement.