Résumé des caractéristiques du médicament - PAMIDRONATE DE SODIUM

Traitement de l'hypercalcémie d'origine maligne.

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compressions médullaires, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie) chez des patients atteints de cancer du sein avec métastases osseuses ou myélomes multiples avec lésions osseuses, en complément du traitement spécifique de la tumeur.

Le pamidronate disodique est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique peut être due au moins en partie à la liaison du médicament au minéral de l'os.

Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur quand il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Les modifications des paramètres biochimiques, reflétant l'effet inhibiteur du pamidronate disodique sur les hypercalcémies d'origine maligne, sont caractérisées par une diminution de la calcémie, de la phosphatémie et secondairement par une diminution de la calciurie, de la phosphaturie et de l'hydroxyprolinurie. Une dose de 90 mg rétablit la calcémie chez plus de 90% des patients.

La normalisation du taux de calcium plasmatique peut aussi normaliser le taux plasmatique d'hormone parathyroidienne chez des patients correctement réhydratés.

Les taux sériques de protéine liée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP) est inversement corrélé à la réponse au pamidronate. Les médicaments inhibants la réabsorption tubulaire du calcium et la sécrétion de la PTHrP peuvent aider les patients non répondeurs au pamidronate.

L'hypercalcémie peut entraîner une diminution du volume extracellulaire et une réduction du débit de filtration glomérulaire. En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate disodique améliore le débit de filtration glomérulaire et réduit les niveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.

Utilisé parallèlement à un traitement anticancéreux systémique, le pamidronate retarde ou prévient des complications osseuses et leurs conséquences (fractures, recours à la chirurgie et à l'irradiation).

Le pamidronate peut aussi réduire la douleur osseuse chez environ 50 % des femmes atteintes de cancer du sein avancé et présentant des métastases osseuses. Chez les femmes présentant des scanographies osseuses anormales mais des radiographies ordinaires normales, la douleur doit être le premier critère à prendre en compte pour ajuster le traitement.

Le pamidronate a permis de réduire la douleur, le nombre de fractures pathologiques et la nécessité de radiothérapie, de normaliser la calcémie et d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de myélome multiple avancé.

Une méta-analyse des bisphosphonates chez plus de 1100 patients atteints de myélome multiple a montré que le nombre de patients ayant nécessité un traitement préventif pour fracture vertébrale était de 10 et celui pour douleur était de 11 avec les meilleurs résultats observés avec pamidronate et clodronate.

Absorption

Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution

Les concentrations plasmatiques de pamidronate de sodium augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heures. Aussi, les niveaux d'équilibre apparents sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate de sodium sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure et la clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.

Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate de sodium est similaire chez l'animal et chez l'homme. L'accumulation de pamidronate de sodium dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.

Le pourcentage de pamidronate de sodium circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination

Le pamidronate de sodium ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate de sodium inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate de sodium restant ne dépend pas de la dose (de 15 à 180 mg) et de la vitesse de perfusion (de 1,25 à 60 mg/h). A partir de l'élimination urinaire de pamidronate de sodium, on a pu observer deux phases de décomposition avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.

Caractéristiques selon les patients

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate de sodium susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez ces patients, quel que soit le degré de l'insuffisance rénale (cependant l'expérience chez les insuffisants rénaux sévères est limitée .

Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients cancéreux n'a pas montré de différence dans l'AUC plasmatique de pamidronate de sodium entre les patients à fonction rénale normale et les patients insuffisants rénaux légers à modérés. Chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine < 30 ml/min), l'AUC du pamidronate de sodium a été approximativement 3 fois plus importante que chez les patients à fonction rénale normale (clairance à la créatinine > 90 ml/min).

Les études pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère. Cependant, en l'absence de données supplémentaires, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 22 mg/heure chez les insuffisants rénaux.

Les clairances hépatiques et métaboliques du pamidronate de sodium sont non significatives.

Les troubles de la fonction hépatique ne devraient donc pas influencer la pharmacocinétique du pamidronate de sodium.

De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir « Distribution »).

Les réactions indésirables au pamidronate de sodium sont habituellement légères et transitoires. Les effets secondaires les plus fréquents sont une hypocalcémie asymptomatique et une fièvre (augmentation de la température corporelle de 1 à 2°C) qui se manifeste généralement dans les premières 48 heures suivant l'administration de la première dose. La fièvre disparaît généralement spontanément et ne requiert pas de traitement.

Les réactions « pseudo-grippales » aiguës ne surviennent en général que lors de la première perfusion de pamidronate. Une inflammation locale des tissus au site d'administration apparaît fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10), en particulier à forte dose.

L'ostéonécrose de la mâchoire :

Des cas d'ostéonécrose (de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml . Une grande partie de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et par des corticoïdes, et présentaient des signes d'infection locale, notamment l'ostéomyélite. La majorité des cas rapportés concernent des patients atteints d'un cancer après une extraction dentaire ou autres interventions de chirurgie dentaire.

Fibrillation artriale :

Lors de la comparaison des effets indésirables du zolédronate (4 mg) et du pamidronate (90 mg) dans le cadre d'un essai clinique, les fibrillations artriales ont été plus nombreuses dans le groupe pamidronate (12/556, 2,2 %) que dans le groupe zolédronate (3/563, 0,5 %). Auparavant, il avait été observé dans un essai clinique portant sur des femmes ménopausées souffrant d'ostéoporose que les patientes traitées par l'acide zolédronique (5 mg) présentaient un taux accru d'effets indésirables graves de type fibrillation artriale par rapport au placebo (1,3 % contre 0,6 %). Le mécanisme à l'origine de l'incidence accrue des fibrillations artriales associées aux traitements par l'acide zolédronique et le pamidronate n'est pas élucidé.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Les effets indésirables (Tableau 2) sont classés par ordre de fréquence décroissante, en utilisant les conventions suivantes pour l'estimation de la fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10).

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Très rare (< 1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2

PAMIDRONATE DE SODIUM NOVARTIS PHARMA est contre-indiqué dans les cas suivants:

Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate de sodium, aux excipients ou aux bisphosphonates.

Allaitement.

PAMIDRONATE DE SODIUM NOVARTIS PHARMA ne doit généralement pas être utilisé pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du pamidronate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ne mettent pas en évidence de façon catégorique de tératogénicité. Le pamidronate peut induire un risque pour le fœtus et le nouveau-né en raison de son action pharmacologique sur l'homéostasie calcique. Lorsqu'il est administré pendant toute la durée de la gestation chez l'animal, le pamidronate est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires.

Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, le pamidronate ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de traitement d'urgence des hypercalcémies lorsque le pronostic vital est engagé.

Allaitement

Un très petit nombre de données indique que le pamidronate est présent dans le lait maternel à des concentrations inférieures à la limite de détection. De plus, la biodisponibilité orale est faible, de sorte que l'absorption totale du pamidronate par le nourrisson allaité est peu probable. Cependant, compte tenu de l'expérience extrêmement limitée et du risque que le pamidronate ait un impact important sur la minéralisation osseuse, l'allaitement au cours du traitement est déconseillé.

Fertilité

Aucune donnée disponible.

Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate. Une hypocalcémie légère et transitoire a été observée quand la dose administrée était trop élevée par rapport à la calcémie initiale. Cela peut entraîner des paresthésies (légères) mais, en général, il n'existe pas de symptômes pouvant être attribués à ces surdosages, et cela ne nécessite pas de traitement spécifique. Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.

Néanmoins, une surveillance clinique attentive est recommandée, dans le cas où aurait été administrée une dose trop forte par rapport à celle nécessitée par le chiffre de calcémie. Dans les cas où surviendrait malgré tout une hypocalcémie aiguë entraînant des manifestations cliniques, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de calcium.

L'utilisation concomitante d'autres bisphosphonates, d'autres agents antihypercalcémiques et de la calcitonine peut conduire à une hypocalcémie avec symptômes cliniques (paresthésie, tétanie, hypotension).

Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate a été utilisé en association avec la calcitonine et la mithramycine pour accélérer et potentialiser l'abaissement de la calcémie.

Le pamidronate de sodium, du fait de son affinité pour l'os, peut en théorie interférer avec la scintigraphie osseuse.

Le pamidronate de sodium a été administré avec d'autres produits antinéoplasiques sans qu'il y ait d'interactions significatives.

Le pamidronate de sodium doit être utilisé avec précaution s'il est prescrit avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Il faut être prudent lors de l'administration de pamidronate avec des médicaments anti-angiogéniques, car une incidence accrue de l'ONM a été observée chez des patients traités simultanément par ces médicaments.

Chez les patients ayant un myélome multiple, le risque de dysfonctionnement rénal peut être augmenté lorsque le pamidronate de sodium est utilisé en association avec le thalidomide.

Général

Le pamidronate de sodium doit être administré sous le contrôle d'un médecin disposant de l'équipement adapté à la surveillance des paramètres cliniques et biochimiques.

Ce produit apporte moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour la dose maximum (90 mg), soit essentiellement exempt de sodium.

Le pamidronate de sodium peut induire une irritation des yeux.

Le pamidronate de sodium ne doit jamais être perfusé en bolus car cela peut causer des réactions locales sévères, notamment des thrombophlébites. Le pamidronate de sodium doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente .

Il est essentiel que le traitement initial d'une hypercalcémie d'origine tumorale comporte une réhydratation intraveineuse pour maintenir le débit urinaire. Les patients doivent être hydratés correctement pendant le traitement mais il faut éviter une surhydratation ; ceci est particulièrement important chez les patients recevant un traitement par des diurétiques. Chez les patients présentant une maladie cardiaque, en particulier chez les personnes âgées, une surcharge en solution saline peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche ou insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.

La surveillance de l'hypercalcémie standard liée aux paramètres métaboliques incluant la calcémie et la phosphorémie doit être réalisée après l'initiation du traitement par pamidronate de sodium.

Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne sont particulièrement susceptibles de développer une hypocalcémie due à un hypoparathyroïdisme relatif.

Les patients avec une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie doivent avoir un contrôle hématologique régulier.

Insuffisance rénale

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré avec d'autres bisphosphonates. Si d'autres agents hypocalcémiants sont utilisés avec le pamidronate de sodium, il peut se produire une hypocalcémie importante.

Les bisphosphonates, incluant le pamidronate de sodium ont été associés à des manifestations rénales toxiques comme une altération de la fonction rénale et potentiellement une insuffisance rénale. Une altération rénale progressive jusqu'à l'insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de pamidronate de sodium. En cas d'altération de la fonction rénale pendant le traitement, la perfusion devra être arrêtée. L'altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement à long terme de pamidronate de sodium chez des patients ayant un myélome multiple. Cependant, compte tenu de la progression d'une maladie sous-jacente et/ou des complications concomitantes, aucune relation cause-effet n'a été établie avec le pamidronate de sodium. A cause du risque d'une atteinte rénale cliniquement significative qui peut progresser en insuffisance rénale, les doses de pamidronate de sodium ne doivent pas excéder 90 mg et le temps de perfusion recommandé doit être observé .

Le pamidronate de sodium est excrété sous forme inchangée par les reins , le risque d'effets indésirables rénaux peut donc être plus élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageant le pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel. Dans de tels cas, le pamidronate doit être administré avec précaution et la fonction rénale doit être soigneusement surveillée.

Les examens normaux de laboratoire (créatininémie et azote uréique du sang) et les paramètres cliniques de la fonction rénale doivent être évalués avant chaque injection de pamidronate de sodium, en particulier chez les patients recevant fréquemment les perfusions de pamidronate de sodium sur une période prolongée et chez ceux ayant une altération préalable de la fonction rénale ou une prédisposition à des troubles rénaux (par exemple les patients ayant un myélome multiple et / ou une hypercalcémie d'origine maligne).

L'équilibre des liquides physiologiques (production d'urine, pesées quotidiennes) doit également être suivi attentivement.

Insuffisance hépatique

L'utilisation de pamidronate de sodium n'a pas été étudiée chez les patients ayant des problèmes hépatiques sévères, par conséquent aucune recommandation ne peut être donnée pour cette population .

Supplémentation en calcium et vitamine D

En l'absence d'hypercalcémie, les patients présentant des métastases osseuses à prédominance lytique ou un myélome multiple avec un risque de carence en calcium ou en vitamine D doivent être supplémentés en calcium et en vitamine D par voie orale afin de minimiser le risque d'hypocalcémie

Ostéonécrose de la mâchoire

L'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été signalée de manière peu fréquente au cours des essais cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par pamidronate.

Le début du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche, sauf en cas de situations d'urgence médicale.

Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d'initier un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Lors de l'évaluation du risque de développement d'une ONM chez les patients, les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération :

Puissance d'action du bisphosphonate (le risque est plus élevé pour les molécules très puissantes), voie d'administration (risque plus élevé en cas d'administration parentérale) et dose cumulée de bisphosphonate

Cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse , radiothérapie du cou et de la tête, corticoïdes

Antécédents d'affection dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, interventions dentaires invasives telles que des extractions dentaires et dentiers mal fixés.

Tous les patients doivent être encouragés à avoir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, la non cicatrisation des plaies ou un écoulement au cours du traitement par Pamidronate de sodium Hospira. Pendant la durée du traitement, des interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence, qu'après un examen approfondi et à distance des injections de pamidronate.

Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonate, les interventions de chirurgie dentaire peuvent exacerber cette ONM.

Pour les patients qui doivent subir une intervention dentaire, il n'existe aucune donnée disponible qui indique que l'interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Une prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l'expertise des ONM.

Une interruption temporaire du traitement par pamidronate doit être considérée jusqu'à résolution complete de l'ONM et si possible jusqu'à l'atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

Ostéonécrose du conduit auditif

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille.

Douleur musculo-squelettique

L'expérience post-marketing de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et occasionnellement incapacitantes ont été rapportées chez les patients sous bisphosphonates. Cependant, de tels rapports ne sont pas fréquents. Cette catégorie de médicament inclut le pamidronate de sodium pour perfusion. Le temps jusqu'à apparition des symptômes varie d'un jour à plusieurs mois après le début de la prise du médicament. Les symptômes disparaissent chez la plupart des patients après arrêt du traitement. Certains d'entre eux ont eu une recrudescence des symptômes après avoir été traités avec le même produit ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Le pamidronate n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation du pamidronate chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).