Résumé des caractéristiques du médicament - PAMIDRONATE

Traitement de l'hypercalcémie d'origine maligne.

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compressions médullaires, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie) chez des patients atteints de cancer du sein avec métastases osseuses ou myélomes multiples avec lésions osseuses, en complément du traitement spécifique de la tumeur.

Le pamidronate de sodium est un inhibiteur puissant de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo, l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique pourrait être due à la liaison du médicament au minéral de l'os.

Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os.

L'effet antirésorptif local et direct du biphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur lorsqu'il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation des cellules tumorales. Les modifications biochimiques reflétant l'effet d'inhibition du pamidronate disodique sur l'hypercalcémie d'origine maligne sont caractérisées par une diminution de la calcémie et de la phosphatémie puis par une diminution de la calciurie, phosphaturie et hydroxyprolinurie.

L'hypercalcémie peut provoquer une déplétion du volume de liquide physiologique extracellulaire et une réduction du taux de filtration glomérulaire (TFG). En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate disodique améliore le TFG et diminue les taux élevés de créatininémie chez la plupart des patients.

Les essais cliniques chez des patients atteints d'un cancer du sein traité par chimiothérapie et principalement de métastases osseuses lytiques ou de myélome multiple de stade III avec lésions ostéolytiques associées ont montré que le pamidronate prévient ou retarde les complications osseuses (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse.

Absorption:

Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution:

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heures. Aussi, les niveaux d'équilibre apparent sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmoles/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure et la clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.

Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme. L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.

Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination:

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend pas de la dose (de 15 à 180 mg) et de la vitesse de perfusion (de 1,25 à 60 mg/h). A partir de l'élimination urinaire de pamidronate, on a pu observer deux phases de décomposition avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.

Caractéristiques selon les patients:

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez ces patients, quel que soit le degré de l'insuffisance rénale (cependant l'expérience chez les insuffisants rénaux sévères est limitée .

Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients cancéreux n'a pas montré de différence dans l'AUC plasmatique de pamidronate entre les patients à fonction rénale normale et les patients insuffisants rénaux légers à modérés. Chez les patient insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine < 30 ml/min), l'AUC du pamidronate a été approximativement 3 fois plus importante que chez les patients à fonction rénale normale (clairance à la créatinine > 90 ml/min).

Les études pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère. Cependant, en l'absence de données supplémentaires, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 20 mg/heure chez les insuffisants rénaux.

Les clairances hépatiques et métaboliques du pamidronate sont non significatives.

Les troubles de la fonction hépatique ne devraient donc pas influencer la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir « Distribution »).

Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.

Les effets les plus courants sont le syndrome pseudo grippal et une légère fièvre (une augmentation de la température corporelle de > 1°C qui peut durer jusqu'à 48 heures). La fièvre disparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement. Des réactions pseudo grippales aiguës apparaissent le plus souvent à la première perfusion de pamidronate. L'hypocalcémie symptomatique n'est pas courante. Une inflammation locale des tissus mous au site d'injection peut survenir, en particulier à la plus forte dose. De rares cas d'ostéonécrose touchant essentiellement la mâchoire ont été rapportés .

Estimation de la fréquence: Très fréquente (>1/10); fréquente (>1/100, <1/10), occasionnelle (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000 y compris cas isolés).

Infections et infestations:

Très rare: réactivation de herpes simplex et herpes zoster.

Troubles sanguins et lymphatiques:

Fréquent: lymphocytopénie.

Rare: anémie, leucopénie.

Très rare: thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire:

Rare: réaction allergique, réaction anaphylactique, bronchospasme (dyspnée) et œdème de Quincke.

Très rare: choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Très fréquent: hypocalcémie et hypophosphatémie.

Fréquent: hypomagnésémie.

Rare: hyperkaliémie, hypokaliémie, hypernatrémie.

Troubles du système nerveux:

Fréquent: maux de tête.

Rare: hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), agitation, confusion, vertiges, insomnie, somnolence, léthargie.

Très rare: convulsions, hallucinations visuelles.

Troubles visuels:

Très rare: uvéite (iritis, iridocylite), sclérite, épisclérite, conjonctivite, xanthopsie.

Troubles cardiaques:

Rare: insuffisance cardiaque congestive (œdème) liée à une surcharge hydrique.

Troubles vasculaires:

Rare: hypotension, hypertension.

Troubles respiratoires et médiastinaux:

Rare: dyspnée, œdème pulmonaire.

Très rare: syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, pneumonie interstitielle.

Troubles gastrointestinaux:

Fréquent: nausées, vomissements.

Rare: anorexie, douleur abdominale, diarrhée, constipation, dyspepsie.

Très rare: gastrite.

Troubles cutanés et sous-cutanés:

Très rare: éruption, prurit.

Troubles du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif:

Fréquent: douleur osseuse transitoire, arthralgie, myalgie, douleur généralisée.

Rare: crampe musculaire.

Très rare: ostéonécrose.

Troubles urinaires et rénaux:

Rare: détérioration de la fonction rénale .

Glomérulosclérose segmentale focale incluant le collapsus, syndrome néphrotique, glomérulonéphropathie. Les cas rapportés sont généralement dus à des fortes doses (au-delà des doses recommandées ou intercures plus courts) et/ou en cas de traitement prolongé.

Très rare: hématurie, insuffisance rénale aiguë, détérioration d'une insuffisance rénale préexistante, trouble rénal tubulaire, néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles généraux et au site d'administration:

Très fréquent: fièvre et syndrome pseudo-grippal parfois accompagné de malaise, rigidité, fatigue et réactions vaso-motrices.

Fréquent: réaction au point d'administration, douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite.

Tests de laboratoire:

Très rare: modification du bilan hépatique, augmentation de la créatininémie et de l'urémie.

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie sous-jacente.

Données post commercialisation:

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L'ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, une corticothérapie et une mauvaise hygiène buccale .

Douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées.

Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate, aux autres bisphosphonates ou à l'un des constituants du médicament.

Allaitement.

Grossesse

Il n'existe pas actuellement de données cliniques sur l'administration de pamidronate pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.

Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

En conséquence, l'utilisation de pamidronate n'est pas recommandée pendant la grossesse.

En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué.

Il n'y a pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate.

Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées sont à surveiller attentivement. En cas d'hypocalcémie importante entraînant une paresthésie, une tétanie et une hypotension, celle-ci peut être traitée par des perfusions de gluconate de calcium. Une hypocalcémie aiguë est peu probable sous pamidronate puisque la calcémie diminue progressivement pendant plusieurs jours après le traitement.

Il n'a pas été pratiqué d'études systématiques avec le pamidronate, néanmoins, ce produit a été administré avec d'autres produits antinéoplasiques sans qu'il y ait eu d'interaction.

Ne pas administrer en même temps que d'autres bisphosphonates ou d'autres agents (en particulier la mithramycine) couramment utilisés pour traiter les hypercalcémies, en raison de la potentialisation possible de l'effet anti-résorption.

Le pamidronate, du fait de son affinité pour l'os, peut interférer avec les scintigraphies osseuses.

Le pamidronate a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients atteints d'hypercalcémie sévère, avec un effet synergique résultant d'une chute plus rapide de la calcémie.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Mises en garde

Le pamidronate ne doit jamais être perfusé en bolus car cela peut causer des réactions locales sévères, notamment des thrombophlébites. Le pamidronate doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente .

Le pamidronate ne doit pas être administré avec d'autres bisphosphonates. Si d'autres agents hypocalcémiants sont utilisés avec le pamidronate, il peut se produire une hypocalcémie importante.

Le pamidronate doit être administré sous le contrôle d'un médecin disposant de l'équipement adapté à la surveillance des paramètres cliniques et biochimiques.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose, c'est-à-dire « sans sodium ».

Précautions d'emploi

Le pamidronate peut induire une irritation des yeux.

Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne sont susceptibles de développer une hypocalcémie due à un hypoparathyroïdisme relatif.

Bien que le pamidronate soit excrété sous forme inchangée par les reins, le médicament a été utilisé sans qu'il y ait une augmentation apparente des effets secondaires chez les patients présentant une créatininémie élevée (y compris les patients traités par hémodialyse ou dialyse péritonéale). Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageant le pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel. Dans de tels cas, le pamidronate doit être administré avec précaution et la fonction rénale doit être soigneusement surveillée.

Dès le début du traitement par le pamidronate, surveiller les électrolytes sériques, la calcémie et la phosphatémie. Les patients anémiques, présentant une leucopénie ou une thrombocytopénie, doivent subir régulièrement des examens hématologiques.

Les examens normaux de laboratoire (créatininémie et azote uréique du sang) et les paramètres cliniques de la fonction rénale doivent être évalués périodiquement en particulier chez les patients recevant fréquemment les perfusions de pamidronate sur une période prolongée et chez ceux ayant une altération préalable de la fonction rénale ou une prédisposition à des troubles rénaux (par exemple les patients ayant un myélome multiple et/ou une hypercalcémie d'origine maligne).

L'équilibre des liquides physiologiques (production d'urine, pesées quotidiennes) doit également être suivi attentivement. En cas d'altération de la fonction rénale pendant le traitement, les perfusions devront être arrêtées. L'altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement à long terme de pamidronate chez des patients ayant un myélome multiple. Cependant, compte tenu de la progression d'une maladie sous-jacente et/ou des complications concomitantes, aucune relation cause -effet n'a été établie avec le pamidronate.

Le traitement initial d'une hypercalcémie d'origine maligne doit comporter aussi une réhydratation intraveineuse pour restaurer la production d'urine. Les patients doivent être hydratés correctement pendant le traitement mais il faut éviter une sur-hydratation. Chez les patients présentant une maladie cardiaque, en particulier chez les personnes âgées, une surcharge en solution saline peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche ou congestive). La fièvre (syndrome pseudo grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.

Le pamidronate n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation du pamidronate chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.