Résumé des caractéristiques du médicament - PROGESTERONE

Voie orale:

Troubles liés à une insuffisance en progestérone en particulier:

syndrome prémenstruel,

irrégularités menstruelles par dysovulation ou anovulation,

mastopathies bénignes,

préménopause,

traitement substitutif de la ménopause (en complément du traitement estrogénique).

Voie vaginale:

substitution en progestérone au cours des insuffisances ovariennes ou déficits complets des femmes ovarioprives (dons d'ovocytes),

supplémentation de la phase lutéale au cours des cycles de fécondation in vitro (FIV),

supplémentation de la phase lutéale au cours de cycles spontanés ou induits, en cas d'hypofertilité ou de stérilité primaire ou secondaire notamment par dysovulation,

en cas de menace d'avortement ou de prévention d'avortement à répétition par insuffisance lutéale, jusqu'à la 12^ème semaine de grossesse.

Dans toutes les autres indications de la progestérone, la voie vaginale représente une alternative à la voie orale en cas d'effets secondaires dus à la progestérone (somnolence après absorption par voie orale).

Les propriétés de ce médicament sont comparables à celles de la progestérone naturelle, en particulier: gestagène, antiestrogène, faiblement antiandrogène, antialdostérone.

VOIE ORALE

Absorption

La progestérone micronisée est absorbée par voie digestive.

L'élévation de la progestéronémie débute dès la première heure et les taux plasmatiques les plus élevés s'observent 1 à 3 heures après la prise.

Les études pharmacocinétiques réalisées chez des volontaires ont montré qu'après l'ingestion simultanée de deux capsules de PROGESTERONE BIOGARAN 100 mg, la progestéronémie passe en moyenne de 0,13 ng/ml à 4,25 ng/ml après 1 heure, 11,75 ng/ml à 2 heures, 8,37 ng/ml à 4 heures, 2 ng/ml à 6 heures et 1,64 ng/ml à 8 heures.

Compte-tenu du temps de rétention tissulaire de l'hormone, il apparaît nécessaire, afin d'obtenir une imprégnation tout au long du nycthémère, de répartir la posologie en deux prises espacées d'environ 12 heures.

Il existe de sensibles variations individuelles, cependant un même individu conserve les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques à plusieurs mois de distance, ce qui permet une bonne adaptation individuelle de la posologie.

Biotransformation

Dans le plasma, les métabolites principaux sont la 20 α- hydroxy, Δ4α prégnanolone et la 5α -dihydroprogestérone.

L'élimination urinaire se fait pour 95% sous forme de métabolites glycuroconjugués dont le principal est le 3 α, 5 β- prégnanediol (pregnandiol). Ces métabolites plasmatiques et urinaires sont identiques à ceux retrouvés au cours de la sécrétion physiologique du corps jaune ovarien.

VOIE VAGINALE

Absorption

Après insertion vaginale, l'absorption de la progestérone par la muqueuse vaginale est rapide, comme en témoigne l'élévation des taux plasmatiques de progestérone dès la première heure suivant son administration.

La concentration plasmatique maximale de progestérone est atteinte 2 à 6 heures après application et se maintient à une concentration moyenne sur 24 heures de 9,7 ng/ml après l'administration de 100 mg matin et soir. Cette posologie moyenne préconisée induit donc des concentrations plasmatiques physiologiques et stables de progestérone, similaires à celles observées pendant la phase lutéale d'un cycle menstruel normo-ovulatoire. Les faibles variations inter-individuelles des taux de progestérone permettent de prévoir précisément l'effet escompté avec une posologie standard.

A des doses supérieures à 200 mg/jour, les concentrations de progestérone obtenues sont comparables à celles décrites pendant le premier trimestre de la grossesse.

Biotransformation

Dans le plasma, la concentration de la 5β-prégnanolone n'est pas augmentée.

L'élimination urinaire se fait principalement sous forme de 3 α, 5 β-prégnanediol (pregnandiol) comme en témoigne l'augmentation progressive de sa concentration (jusqu'à atteindre la concentration maximale de 142 ng/ml à la 6 ème heure).

Anxiété, dépression (Fréquence indéterminée)

Voie orale

Somnolence ou sensations vertigineuses fugaces, survenant 1 à 3 heures après ingestion du produit. Dans ce cas,

diminuer la posologie par prise,

ou modifier le rythme des prises (par exemple, pour une posologie de 200 mg/jour, prendre les 200 mg le soir au coucher en une seule prise, à distance des repas),

ou adopter la voie vaginale.

Raccourcissement du cycle menstruel ou saignements intercurrents. Décaler le début du traitement plus tard dans le cycle (par exemple débuter au 19ème jour du cycle au lieu du 17ème).

Ces effets témoignent, le plus souvent, d'un surdosage.

En raison de la présence d'huile d'arachide et de lécithine de soja, risque de survenue de réactions d'hypersensibilité (choc anaphylactique, urticaire).

Dans le cas d'une association avec un estrogène

Cancer ovarien

L'utilisation d'un traitement hormonal substitutif par œstrogènes seuls ou par combinaison d'œstrogène et de progestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un traitement hormonal substitutif par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31 – 1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant un traitement hormonal substitutif pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de traitement hormonal substitutif, un diagnostic sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Voie vaginale

Aucune intolérance locale (brûlure, prurit ou écoulement graisseux) n'a été observée au cours des différentes études cliniques.

Aucun effet secondaire général, en particulier somnolence ou sensation vertigineuse, n'a été rapporté au cours des études cliniques aux posologies recommandées.

Ce médicament est contre indiqué en cas d'altérations graves de la fonction hépatique.

En raison de la présence d'huile d'arachide, ce médicament est contre indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

De nombreuses études épidémiologiques portant sur plus d'un millier de patientes ne retrouvent pas d'association entre progestérone et malformations fœtales.

Cf. 4.8 Effets indésirables.

Certains médicaments connus pour leur effet inducteur du cytochrome P450-3A4 hépatique (par exemple rifampicine, carbamazépine, griséofulvine, phénobarbital, phénytoïne ou millepertuis (Hypericum perforatum, produit à base de plantes) peuvent augmenter l'élimination de la progestérone et ainsi diminuer sa biodisponibilité.

Par opposition, le kétoconazole et d'autres inhibiteurs du cytochrome P450-3A4 peuvent diminuer l'élimination de la progestérone et ainsi augmenter sa biodisponibilité.

La progestérone pouvant perturber le contrôle du diabète, un ajustement de la posologie du traitement antidiabétique peut être nécessaire .

Les progestatifs peuvent inhiber le métabolisme de la ciclosporine, entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine et un risque de toxicité.

L'effet de produits injectables concomitants sur l'exposition à la progestérone par PROGESTERONE n'a pas été évalué. L'utilisation concomitante avec d'autres médicaments n'est pas recommandée.

Mises en garde

plus de la moitié des avortements spontanés précoces sont dus à des accidents génétiques. De plus, des phénomènes infectieux et des troubles mécaniques peuvent être responsables d'avortements précoces. L'administration de progestérone aurait alors pour seul effet de retarder l'expulsion d'un œuf mort (ou l'interruption d'une grossesse non évolutive).

l'utilisation de la progestérone doit être réservée aux cas où la sécrétion du corps jaune est insuffisante.

le traitement, dans les conditions d'emploi préconisées, n'est pas contraceptif.

l'utilisation de PROGESTERONE MYLAN 100 mg au cours de la grossesse est réservée au premier trimestre et à la voie vaginale. PROGESTERONE MYLAN 100 mg n'est pas un traitement de la menace d'accouchement prématuré.

des cas d'atteinte hépatique de type cytolytique et des cas de cholestase gravidique ont été exceptionnellement rapportés lors de l'administration de progestérone micronisée au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse.