Résumé des caractéristiques du médicament - PROGYNOVA

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées (au moins 6 mois depuis les dernières règles).

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Le principe actif, le 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il compense l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

Information sur les études cliniques

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Le valérate d'estradiol est rapidement et complètement absorbé. L'ester stéroïdien est scindé en estradiol et en acide valérique au cours de l'absorption et du premier passage hépatique. En même temps, l'estradiol est largement métabolisé, en estrone, estriol et sulfate d'estrone.

Les concentrations maximales d'estradiol dans le plasma sont généralement atteintes 4 à 6 heures après la prise du comprimé. Par rapport à une dose unique, des taux sériques approximativement deux fois plus élevés sont observés après administration de doses multiples.

Après interruption d'un traitement par PROGYNOVA 2 mg, les valeurs de base de l'estradiol et de l'estrone avant traitement sont atteintes en 2 à 3 jours. L'estradiol se lie à l'albumine et à la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). La proportion d'estradiol non liée dans le plasma est d'environ 1 à 1,5 % et celle liée à la SHBG de 30 à 40 %.

Après clivage de l'ester du valérate d'estradiol exogène, le métabolisme du produit suit les étapes de biotransformation de l'estradiol endogène. La clairance métabolique de l'estradiol a été estimée à environ 30 ml/min/kg. Les métabolites de l'estradiol sont excrétés avec une demi-vie d'environ un jour pour environ 90 % par les reins et pour environ 10 % par la bile.

L'estradiol et ses métabolites ne sont excrétés dans le lait qu'en quantités minimes. Après administration orale de valérate d'estradiol environ 3 % de l'estradiol devient biodisponible.

Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés par les utilisatrices de traitement hormonal substitutif, classés par système organe (MedDRA).

Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées sont utilisés.

Risque de cancer du sein

Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement .

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS. Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation de ce risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8 - 1 ,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque d'accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI - risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .

Etudes WHI combinées - risque additionnel d'AVC ischémique* sur 5 ans de traitement

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

affections biliaires,

troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux,

purpura vasculaire,

probable démence au-delà de l'âge de 65 ans .

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein,

Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par exemple cancer de l'endomètre),

Hémorragie génitale non diagnostiquée,

Hyperplasie endométriale non traitée,

Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) ,

Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques,

Porphyrie.

Grossesse

PROGYNOVA 2 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par PROGYNOVA 2 mg impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

PROGYNOVA 2 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et des hémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein» ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PROGYNOVA 1 mg, en particulier :

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,

hypertension artérielle,

troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

lithiase biliaire,

migraines ou céphalées sévères,

lupus érythémateux disséminé,

antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

épilepsie,

asthme,

otospongiose,

chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, les estrogènes peuvent induire ou amplifier les symptômes d'un angio-œdème.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

Ictère ou altération de la fonction hépatique,

augmentation significative de la pression artérielle,

céphalée de type migraine inhabituelle,

grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l'endomètre a été rapportée chez les utilisatrices d'estrogènes seuls par rapport aux non-utilisatrices, de 2 à 12 fois, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'estrogène . A l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois sur un cycle de 28 jours ou l'instauration d'une association estroprogestative continue évite l'augmentation du risque associée à un traitement à base d'estrogènes seuls.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mg d'estradiol et à 0,625 mg d'estrogènes conjugués équins par voie orale et à 50 µg par jour pour les patches, associées à un progestatif, n'a pas été démontrée.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estroprogestatives et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement par une association estroprogestative

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estroprogestatives. Cette augmentation du risque devient significative après environ 3 ans d'utilisation .

Traitement par des estrogènes seuls

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui reste sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estroprogestative .

L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, en particulier le traitement estroprogestatif combiné, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui peut empêcher la détection radiologique d'un cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (TEV) (par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire). La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS .

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque augmenté d'accident thrombo-emboliques veineux et la prise d'un THS peut accroître ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes .

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'estrogènes, âge avancé, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC>30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse pour lesquelles un parent au 1er degré a présenté des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique associé à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est «sévère» (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué .

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il doit être conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estroprogestatifs ou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estroprogestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estroprogestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l'âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou la durée depuis la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge .

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent donc être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants du principe actif de PROGYNOVA 1 mg.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée ; elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L'utilisation du THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez les femmes débutant une association estroprogestative continue ou un THS à base d'estrogènes seuls après 65 ans.

Etroite surveillance médicale (avec mesure régulière des taux de prolactine) nécessaire chez les patientes souffrant de prolactinome.

Des chloasmas peuvent se produire en particulier chez les femmes ayant des antécédents de masques de grossesse (chloasma gravidique). Chez les femmes ayant une prédisposition au chloasma, l'exposition au soleil ou aux ultra-violets devrait être évitée pendant la durée du traitement par THS.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.