Résumé des caractéristiques du médicament - RHINOCORT

Traitement de la rhinite allergique saisonnière ou perannuelle de l'adulte et de l'enfant de plus de 6 ans.

Traitement symptomatique de la polypose nasale de l'adulte.

(Remarque : l'instillation nasale de budésonide en cas de polypose nasale améliore les symptômes et entraîne une diminution du volume des polypes mais n'a pas fait la preuve de son efficacité dans la diminution du recours à la polypectomie par voie nasale ni dans la prévention de la récidive de la polypose).

Le budésonide administré par voie nasale, exerce une activité anti-inflammatoire marquée sur la muqueuse nasale.

Population pédiatrique

Une étude randomisée de 6 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo en groupes parallèles, a évalué l'efficacité et la tolérance de Rhinocort à la dose de 128 µg une fois par jour chez 202 enfants (âgés de 6 à 16 ans) ayant une rhinite allergique perannuelle.

Les critères primaires d'efficacité étaient le score de symptômes nasaux combinés (somme des scores des symptômes : congestion, écoulement nasal et éternuement mesurés sur une échelle de 0 à 3) et le débit inspiratoire de pointe nasal. Rhinocort a amélioré ces deux critères de façon statistiquement significative comparativement au placebo.

Une étude randomisée de 2 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec groupes parallèles, a évalué l'efficacité et la tolérance de Rhinocort à la dose de 16, 32 et 64 µg une fois par jour chez 400 enfants (âgés de 2 à 5 ans) ayant une rhinite allergique (saisonnière ou perannuelle). Une diminution du score combiné de symptômes nasaux (somme des scores de symptômes nasaux congestion, écoulement nasal et éternuement mesurés sur une échelle de 0 à 3) a été observée par rapport à la valeur de base dans tous les groupes de traitement y compris le groupe placebo. La différence entre les groupes Rhinocort et le groupe placebo n'était pas statistiquement significative.

L'effet de l'administration de Rhinocort sur la croissance a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo incluant 229 enfants pré-pubères âgés de 4 à 8 ans traités par Rhinocort à la dose de 64 µg par jour ou par placebo, pendant 12 mois après une période sans traitement corticoïde préalable pendant 6 mois. La différence moyenne de vitesse de croissance entre le groupe traité par placebo et le groupe traité par Rhinocort était de 0,27 cm/an (intervalle de confiance à 95% : -0,07 à 0,62).

Influence sur la concentration de cortisol plasmatique

Après une administration de courte durée de Rhinocort, chez des volontaires sains, une réduction dose-dépendante des concentrations de cortisol urinaire et plasmatiques a été observée.

Absorption

La biodisponibilité systémique du budésonide administré par voie nasale avec ce dispositif, rapporté à la dose théorique, est de 33 %. Avec cette spécialité, la concentration plasmatique maximale observée chez l'adulte après administration de 256 µg de budésonide a été de 0.64 nmol/l. Elle a été atteinte en moyenne en 0.7 heures. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques après administration de 256 µg de budésonide avec Rhinocort est de 2,7 nmol.h/litre chez l'adulte.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution de 3 litres/kg. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 85 à 90%.

Biotransformation

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90%) avec transformation en métabolites pratiquement dénués d'activité glucocorticoïde. L'activité glucocorticoïde des métabolites principaux, 6β-hydroxybudésonide et 16α-hydroxyprednisolone, est inférieure à 1%.

Le budésonide est principalement métabolisé par l'enzyme CYP3A, une sous-famille du cytochrome P450.

Le budésonide ne subit pas d'inactivation métabolique dans les voies respiratoires nasales.

Elimination

Les métabolites sont excrétés principalement dans les urines, inchangés ou après conjugaison. Il n'a pas été détecté de budésonide sous forme inchangée dans les urines.

La clairance plasmatique est élevée (environ 1,2 L/min) et la demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est de 2 à 3 heures.

Linéarité/Non linéarité

La cinétique du budésonide est linéaire aux doses thérapeutiques préconisées.

Population pédiatrique

La clairance plasmatique du budésonide est d'environ 0,5 L/min chez les enfants de 4 à 6 ans asthmatiques anciens. La clairance chez l'enfant exprimée par kg de poids est environ 50% plus élevée que chez l'adulte. La demi-vie terminale du budésonide après inhalation est environ de 2,3 heures chez l'enfant asthmatique. Elle est approximativement la même chez l'adulte sain. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques après administration de 256 µg de budésonide avec Rhinocort est de 5,5 nmol.h/L chez l'enfant. Ceci indique qu'il y a une exposition systémique aux corticoïdes plus grande chez l'enfant que chez l'adulte.

Aux doses cliniquement recommandées les cinétiques du budésonide sont proportionnelles à la dose et l'exposition plasmatique est corrélée au poids du patient. Par conséquent ceci doit être pris en compte lors de l'établissement des posologies chez l'enfant.

Les effets indésirables identifiés durant les essais cliniques et depuis la commercialisation du budénoside sont listés ci-dessous par classe de système d'organe. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables sont présentés par catégorie de fréquence basée sur 1) Effets indésirables rapportés lors d'études cliniques ou d'études épidémiologiques, si disponibles, ou 2) quand la fréquence ne peut être estimée, la catégorie de fréquence mentionnée est « fréquence indéterminée ».

Infections à Candida albicans

Ont été décrits des cas d'infections nasales et pharyngées à Candida albicans lors de traitement par corticoïdes locaux. Il est préférable dans ce cas d'interrompre la corticothérapie par voie nasale et d'envisager la mise en route d'un traitement adapté.

Effets systémiques

Occasionnellement, des signes et symptômes d'effets secondaires systémiques liés aux glucocorticoïdes peuvent survenir lors de l'utilisation de glucocorticoïdes par voie nasale .

Le risque d'insuffisance surrénale latente après administration prolongée devra être considéré .

Population pédiatrique

Lors de l'administration au long cours de budésonide, un retentissement systémique et sur la croissance en particulier chez l'enfant, n'est pas exclu. Ce risque est majoré en cas d'administration concomitante d'une corticothérapie par voie inhalée ou a fortiori par voie systémique.

La croissance des enfants et des adolescents doit être surveillée régulièrement .

Troubles de l'hémostase, ou épistaxis.

Infection oro-bucco-nasale et ophtalmique par herpès virus.

Grossesse

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène, variable selon les espèces.

Chez l'homme, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'augmentation de la fréquence globale de malformations suite à la prise lors du premier trimestre de grossesse de corticoïdes per os ou de budésonide par voie inhalée.

Aux doses thérapeutiques, l'exposition systémique après une administration nasale de budésonide est plus faible que celle observée par voie inhalée.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénalienne néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à doses élevées. Il peut être justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique (glycémie) du nouveau-né.

En conséquence, ce médicament peut être prescrit pendant la grossesse si besoin.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Le nouveau-né allaité reçoit environ 1% de la dose maternelle de budésonide administrée par voie inhalée ajustée au poids corporel.

Sur la base des données relatives au budésonide inhalé et étant donné que l'exposition systémique du budésonide par voie nasale est plus faible que par inhalation, il est attendu que l'exposition chez l'enfant allaité soit faible lors de l'utilisation de budésonide aux doses thérapeutiques.

Cependant, le retentissement biologique ou clinique d'un traitement maternel de longue durée n'est pas évalué à ce jour.

En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref. En cas de traitement chronique, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter.

Fertilité

Il n'y a aucune preuve que le budésonide administré par voie intranasale ait un effet sur la fertilité.

Un surdosage au long cours pourrait entraîner une freination hypophyso-surrénalienne et, s'il se prolongeait, des signes cliniques d'hypercorticisme. Ces symptômes disparaîtront après l'arrêt du traitement qui doit être progressif.

Associations déconseillées

+ inhibiteurs puissants du CYP3A4 (bocéprevir, clarithromycine, cobicistat, érythromycine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, télithromycine, voriconazole).

En cas d'utilisation prolongée par voie orale ou inhalée : augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde voire d'une insuffisance surrénalienne. Préférer un corticoïde non métabolisé.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4. Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut être observée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : produits contenant du cobicistat, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et inhibiteurs des protéases du VIH tels que saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir).

L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, peut augmenter le risque d'effets indésirables systémiques. L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets indésirables systémiques des corticostéroïdes.

Si cette association ne peut être évitée, un intervalle de temps suffisamment long devra être respecté entre l'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 et celle du budésonide.

Il n'y a pas d'interaction médicamenteuse significative suite à la prise concomitante de kétoconazole sur courte durée (1 à 2 semaines) avec du budésonide.

Le risque d'effets systémiques, de freination cortico-surrénalienne et de retentissement sur la croissance est majoré en cas d'administration concomitante d'une corticothérapie par voie inhalée ou a fortiori par voie systémique.

Des effets systémiques peuvent apparaître lors de traitement au long cours avec des doses élevées de corticoïdes par voie nasale. Le risque de retentissement systémique reste néanmoins moins important qu'avec les corticoïdes oraux et peut varier en fonction de la susceptibilité individuelle et de la composition de la spécialité corticoïde utilisée. Les effets systémiques possibles sont : syndrome de Cushing ou tableau cushingoïde, amincissement cutané, hématomes sous cutanés, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l'enfant). Le risque d'insuffisance surrénale latente après administration prolongée devra être considéré dans les situations susceptibles de déclencher un stress (infection intercurrente, accident, etc..) ou en cas de chirurgie programmée.

Les glucocorticoïdes peuvent augmenter la glycémie. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription chez des patients diabétiques.

Il est important de toujours rechercher la posologie minimale efficace de corticoïdes par voie nasale.

L'administration conjointe de corticoïdes par voie nasale chez les patients sous corticothérapie orale au long cours ne dispense pas des précautions nécessaires lors d'une réduction des doses de corticoïdes par voie orale. Celles-ci seront diminuées très progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillance médicale attentive (à la recherche de l'apparition de signes d'insuffisance surrénale aiguë ou subaiguë) se prolongeant au-delà de l'arrêt de la corticothérapie générale. Une attention particulière sera portée lors du passage d'une corticothérapie systémique à un traitement par Rhinocort en cas de suspicion d'inhibition des fonctions surrénaliennes.

L'administration locale par voie nasale de corticoïdes n'est pas recommandée chez les patients ayant présenté récemment une ulcération de la cloison nasale, ou ayant subi une intervention ou un traumatisme au niveau du nez, tant que la guérison n'est pas complète.

La perméabilité des fosses nasales doit être assurée pour la diffusion optimale du budésonide dans les fosses nasales. En avertir le patient en lui conseillant de se moucher avant chaque instillation.

En cas de traitement prolongé, des examens détaillés des fosses nasales s'imposent du fait du risque de retentissement sur la muqueuse nasale. La constatation d'une atrophie de la muqueuse doit conduire à la diminution des doses de corticoïdes locaux.

En cas de tuberculose pulmonaire, d'infection mycosique pulmonaire, l'instauration d'une surveillance étroite et d'un traitement adapté s'impose.

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination des corticoïdes est réduite et en conséquence expose les patients à des concentrations systémiques plus élevées et une augmentation du risque d'effets systémiques. La prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique.

Les glucocorticoïdes peuvent augmenter la pression intraoculaire. Les patients atteints de glaucome ou ceux ayant des antécédents familiaux de glaucome doivent donc être étroitement surveillés pendant la prise de ce médicament.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

En cas de traitement prolongé, un examen ORL détaillé de la muqueuse nasale doit être réalisé.

Ce médicament contient du sorbate de potassium et peut provoquer des réactions cutanées et des muqueuses locales (dermatite de contact).

Population pédiatrique

Il a été observé un ralentissement de la croissance chez des enfants recevant des corticoïdes par voie nasale aux posologies thérapeutiques. Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des enfants recevant une corticothérapie au long cours. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire les doses de corticoïde nasal. Il conviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d'une corticothérapie par voie nasale face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance. L'avis d'un spécialiste pédiatre peut être requis.

Sportif

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôle anti-dopage.