Résumé des caractéristiques du médicament - RIBAVIRINE
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FrançaisRIBAVIRINE - La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN.
Le médicament RIBAVIRINE appartient au groupe appelés Antiviraux pour le traitement des infections au VHC
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AB04
ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Ribavirine comprimé pelliculé 200 mg , 2018-01-22
ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Ribavirine comprimé pelliculé 400 mg , 2018-01-22
BIOGARAN (FRANCE) - Ribavirine comprimé pelliculé 200 mg , 2011-04-08
Ribavirine ARROW 200 mg
comprimé pelliculé 200 mg
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Ribavirine ARROW 400 mg
comprimé pelliculé 200 mg
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Ribavirine BIOGARAN 200 mg
comprimé pelliculé 200 mg
BIOGARAN (FRANCE)
Ribavirine BIOGARAN 400 mg
comprimé pelliculé 200 mg
BIOGARAN (FRANCE)
Ribavirine IDD 200 mg
comprimé pelliculé 200 mg
INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT (FRANCE)
Ribavirine IDD 400 mg
comprimé pelliculé 200 mg
INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT (FRANCE)
Ribavirine IDD 600 mg
comprimé pelliculé 200 mg
INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT (FRANCE)
Ribavirine MYLAN 200 mg
comprimé pelliculé 200 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Ribavirine MYLAN 200 mg
gélule 200 mg
GENERICS ()
Ribavirine MYLAN 400 mg
comprimé pelliculé 200 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Ribavirine MYLAN PHARMA 200 mg
comprimé pelliculé 200 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Ribavirine MYLAN PHARMA 400 mg
comprimé pelliculé 200 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Ribavirine SANDOZ 200 mg
gélule 200 mg
SANDOZ (FRANCE)
Ribavirine TEVA 200 mg
gélule 200 mg
TEVA (PAYS-BAS)
Ribavirine TEVA PHARMA BV 200 mg
comprimé pelliculé 200 mg
TEVA (PAYS-BAS)
Ribavirine TEVA PHARMA BV 400 mg
comprimé pelliculé 200 mg
TEVA (PAYS-BAS)
Ribavirine ZENTIVA 200 mg
comprimé pelliculé 200 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Ribavirine ZENTIVA 400 mg
comprimé pelliculé 200 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Ribavirine ZYDUS FRANCE 200 mg
comprimé pelliculé 200 mg
ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Tableau 1 : Posologie recommandée de RIBAVIRINE BIOGARAN en fonction du médicament utilisé en association | ||
Médicament utilisé en association | Dose quotidienne de RIBAVIRINE BIOGARAN | Nombre de comprimés à 200/400 mg |
IFN alfa-2a sans AAD | < 75 kg = 1000 mg ³ 75 kg = 1200 mg | 5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir) |
Tableau 2 : Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement | ||
Constantes biologiques | Réduire la dose de RIBAVIRINE BIOGARAN à [1] [2] si : | Arrêter RIBAVIRINE BIOGARAN si : |
Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque) | <10 g/dl | <8,5 g/dl |
Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable) | Diminution > 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose) | <12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite |
Tableau 3 : Modifications de la posologie en cas d'insuffisance rénale | |
Clairance de la créatinine | Dose quotidienne de RIBAVIRINE BIOGARAN |
30 à 50 ml/min | Alterner les doses, 200 mg et 400 mg un jour sur deux |
Moins de 30 ml/min | 200 mg par jour |
Hémodialyse | 200 mg par jour |
RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2b. La ribavirine ne doit pas être utilisée en monothérapie.
Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité sur l'utilisation de la ribavirine avec d'autres formes d'interféron (c'est-à-dire autre que alfa-2b).
Patients naïfs
Patients adultes: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, avec des alanine aminotransférases (ALAT) élevées, et un ARN-VHC positif .
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus, atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des retards de croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas .
Patients préalablement traités
Patients adultes: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant préalablement répondu (avec une normalisation des ALAT à la fin du traitement) à un traitement avec l'interféron alpha en monothérapie mais ayant ensuite rechuté. .
La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine exerce ses effets contre le VHC est inconnu.
Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.
Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.
Absorption
Après administration orale d'une dose unique de ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de RIBAVIRINE ARROW, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de RIBAVIRINE ARROW, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de RIBAVIRINE ARROW (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine.
Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Élimination
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12 h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture
La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être prise à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale
La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique. La clairance est réduite d'environ 30 % par rapport à la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude portant sur un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine, respectivement de 600 mg et 400 mg, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) plus élevée de 20 à 30% comparé à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg ont présenté une exposition à la ribavirine moyenne (ASC) d'environ 20 % plus basse comparé aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude. Basé sur la modélisation pharmacocinétique et la simulation, l'ajustement de la dose est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale significative . Ces doses ajustées sont censés fournir des expositions de ribavirine plasmatiques comparables à celles obtenues chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose de ribavirine standard. La plupart des doses recommandées ont été tirées de la modélisation et de la simulation de PK et n'ont pas été étudiées dans les essais cliniques.
Fonction hépatique
La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans
Se référer au RCP des médicaments qui sont indiqués en association avec la ribavirine pour cette population.
Aucune analyse pharmacocinétique de ribavirine n'a été réalisée chez les patients de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique de population
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif.
La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.
Absorption
Après administration orale d'une dose unique de la ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de la ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de la ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle £ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Élimination
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale :La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique, à une valeur d'environ 30 % de la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude avec un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine de 600 mg et 400 mg respectivement, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30% supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg, l'exposition (ASC) moyenne à la ribavirine s'est avérée environ 20 % inférieure par rapport aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.
Sur la base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, des adaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale significative . Il est attendu que les taux d'exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soient comparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose standard de ribavirine. La plupart des doses recommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques et n'ont pas été étudiées lors des essais cliniques.
Fonction hépatique :La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans :Se référer au RCP des médicaments indiqués en association avec la ribavirine pour cette population.
Une analyse pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été effectuée chez les patients de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique de population :Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des co-variables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.
Après administration orale d'une dose unique de ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10% de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle ≤ 25% pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type eS. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42% et 66%, respectivement, lorsque la ribavirine était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant de la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique, à une valeur d'environ 30% de la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude avec un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinines ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine de 600 mg et 400 mg respectivement, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30% supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine.
Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribvirine de 200 mg, l'exposition (ASC) moyenne à la ribavirine s'est avérée environ 20% inférieure par rapport aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50%. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.
Sur la base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, des adaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale significative . Il est attendu que les taux d'exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soient comparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose standard de RIBAVIRINE. La plupart des doses recommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques et n'ont pas été étudiées lors des essais cliniques.
Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, Bou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans : Se référer au RCP des médicaments indiqués en association avec RIBAVIRINE pour cette population.
Une analyse pharmacocinétique de RIBAVIRINE IDD n'a pas été effectuée chez les patients de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.
La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d'une dose unique (Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage.
Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200-1200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l.
La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée après l'administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d'environ 30 % pour l'ASC et la Cmax), qui pourrait être due à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total: plasma est approximativement de 60:1; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.
La ribavirine est métabolisée selon deux voies: 1) par phosphorylation réversible; 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC12h d'une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint après environ quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'environ 2.200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de l'alimentation: La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration d'un repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible que l'élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d'une étude par administration unique est inconnue. Lors de l'étude clinique pivot d'efficacité, les patients avaient reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d'atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.
Fonction rénale: Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 ml/minute). Cela s'avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.
Fonction hépatique: Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique faible, modéré ou sévère (Classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Personnes âgées (≥ 65 ans): Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Cependant, lors d'une étude pharmacocinétique de population, l'âge ne constituait pas un paramètre pharmacocinétique clé de la ribavirine; la fonction rénale est le facteur déterminant.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de clairance développé montre que le poids, le sexe, l'âge et la créatinine sérique constituent les principaux covariants. Chez l'homme, la clairance est approximativement 20 % supérieure à celle de la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans. Les effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique limitée en raison d'une variabilité substantielle résiduelle non prise en compte par ce modèle.
Enfants et adolescents:
Ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b
Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de la ribavirine et du peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m2/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC: 141 - 177 %) supérieure à celle observée chez l'adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine.
La pharmacocinétique de la ribavirine (rapportée à la dose) dans cette étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de ribavirine en gélules et d'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 9. Les propriétés pharmacocinétiques de ribavirine et d'interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.
| Tableau 9 Moyenne ( % CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'interféron alfa-2b et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique | |||
| Paramètre | Ribavirine 15 mg/kg/jour en 2 prises | Interféron alfa-2b | |
| (n = 17) | 3 MUI/m2 3 fois par semaine (n = 54) | ||
Tmax (h) | 1,9 (83) | 5,9 (36) | |
Cmax (ng/ml) | 3 275 (25) | 51 (48) | |
ASC* | 29 774 (26) | 622 (48) | |
Clairance apparente l/h/kg | 0,27 (27) | Non effectuée | |
*ASC12 (ng.h/ml) pour ribavirine; ASC0-24 (UI.h/ml) pour interféron alfa-2b.
Après administration orale d'une dose unique de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
La ribavirine est métabolisée par deux voies: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture: La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque RIBAVIRINE MYLAN PHARMA était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant RIBAVIRINE MYLAN PHARMA avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique était modifiée (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, par rapport aux patients témoins dont la clairance de la créatinine était > 90 ml/minute. La clairance de la ribavirine est notablement réduite chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min. Les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Les concentrations plasmatiques de la ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.
Fonction hépatique: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans: Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans: La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. RIBAVIRINE MYLAN PHARMA en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.
Pharmacocinétique de population: Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Patients adultes:
La sécurité de la ribavirine en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron): deux études sur la ribavirine en association avec interféron alfa-2b, deux études sur la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.
Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et la ribavirine après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.
Les effets indésirables listés dans le Tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation.
Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à une thérapie par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi listés pour information dans le Tableau 4. Aussi, se référer aux RCPs de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons.
Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
| Tableau 4 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de la ribavirine avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b | ||
| Classe-organe | Effets indésirables | |
Infections et infestations | ||
Très frequent: | Infection virale, pharyngite | |
Fréquent: | Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, otite moyenne, sinusite, rhinite, Herpes simplex, infection du tractus urinaire | |
Peu frequent: | Infection au point d'injection, infection du tractus respiratoire inférieur | |
Rare: | Pneumonie* | |
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes) | ||
Fréquent: | Néoplasme non spécifié | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | ||
Très frequent: | Anémie, neutropénie | |
Fréquent: | Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie | |
Très rare: | Anémie aplasique* | |
Fréquence indéterminée: | Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique | |
Affections du système immunitaire | ||
Peu frequent: | Hypersensibilité au produit | |
Très rare: | Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée) | |
Fréquence indéterminée: | Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, dème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie | |
Affections endocriniennes | ||
Fréquent: | Hypothyroïdie, hyperthyroïdie | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Très frequent: | Anorexie | |
Fréquent: | Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit | |
Peu frequent: | Diabète, hypertriglycéridémie* | |
Affections psychiatriques | ||
Très frequent: | Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle, | |
Fréquent: | Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, pleurs, apathie, baisse de la libido | |
Peu fréquent: | Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination | |
Rare: | Trouble bipolaire* | |
Très rare: | Suicide* | |
Fréquence indéterminée: | Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental | |
Affections du système nerveux | ||
Très fréquent: | Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée | |
Fréquent: | Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, ataxie, tremblements, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, somnolence, migraine, hypertonie, dysgueusie, troubles de l'attention | |
Peu fréquent: | Neuropathie, neuropathie périphérique | |
Rare: | Crises d'épilepsie (convulsions)* | |
Très rare: | Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébrovasculaire*, encéphalopathie*, polyneuropathie* | |
Fréquence indéterminée: | Paralysie faciale, mononeuropathies | |
Affections oculaires | ||
Fréquent: | Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire | |
Rare: | Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant dème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, dème de la papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exudats rétiniens | |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | ||
Fréquent: | Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie | |
Affections cardiaques | ||
Fréquent: | Palpitation, tachycardie | |
Peu fréquent: | Infarctus du myocarde | |
Rare: | Cardiomyopathie*, arythmie* | |
Très rare: | Ischémie cardiaque* | |
Fréquence indéterminée: | Epanchement péricardique*, péricardite* | |
Affections vasculaires | ||
Fréquent: | Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices | |
Rare: | Vascularite | |
Très rare: | Ischémie périphérique* | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||
Très fréquent: | Dyspnée, toux | |
Fréquent: | Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive | |
Très rare: | Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle* | |
Affections gastro-intestinales | ||
Très fréquent: | Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale | |
Fréquent: | Stomatite ulcéreuse, ulcération de la bouche, stomatite, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-sophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence | |
Peu fréquent: | Pancréatite, douleur orale | |
Rare: | Colite ischémique | |
Très rare: | Rectocolite hémorragique* | |
Fréquence indéterminée: | Trouble parodontique, trouble dentaire | |
Affections hépatobiliaires | ||
Fréquent: | Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie* | |
Très rare: | Hépatotoxicité (y compris fatale)* | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
Très fréquent: | Alopécie, prurit, peau sèche, rash | |
Fréquent: | Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle* | |
Rare: | Sarcoïdose cutanée | |
Très rare: | Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme* | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | ||
Très fréquent: | Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique | |
Fréquent: | Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités | |
Peu fréquent: | Douleur des os, faiblesse musculaire | |
Rare: | Rhabdomyolyse*, myosite* | |
Affections du rein et des voies urinaires | ||
Fréquent: | Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale | |
Rare: | Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale* | |
Très rare: | Syndrome néphrotique* | |
Affections des organes de reproduction et du sein | ||
Fréquent: | Femme: aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme: impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile. Trouble sexuel (non spécifié)* | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
Très fréquent: | Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudogrippaux, asthénie, irritabilité | |
Fréquent: | Douleur thoracique, inconfort thoracique, dème périphérique, malaise, douleur au point d'injection, sentiment d'état anormal, soif | |
Peu fréquent: | dème du visage | |
Rare: | Nécrose au point d'injection | |
Investigations | ||
Très fréquent: | Perte de poids | |
Fréquent: | Souffle cardiaque | |
*Etant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables listés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dl a été observée chez 30 % des patients traités par la ribavirine et le peginterféron alfa-2b et 37 % des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.
La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3: 39 parmi 186 [21 %]; et critère OMS 4: 13 parmi 186 [7 %]); des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.
Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.
Patients co-infectés VHC-VIH:
Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5 % ont été: candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).
Toxicité mitochondriale:
Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC .
Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH:
Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement .
Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 , il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.
Baisse des lymphocytes CD4:
Le traitement par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées .
Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b.
Enfants et adolescents:
En association avec le peginterféron alfa-2b
Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un retard de croissance, dont la réversibilité est incertaine . La perte de poids et le retard de croissance étaient très fréquents au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était ralentie (était < 3ème percentile chez 70 % des patients).
Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d'un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubaires .
Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient: douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population: la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %); 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.
En association avec l'interféron alfa-2b
Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et ribavirine, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). Le traitement combiné par interféron alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un ralentissement de la croissance dont la réversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires .
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence . De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.
Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 5 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant ribavirine associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
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