Résumé des caractéristiques du médicament - SETOFILM

Adultes :

Prévention des nausées et vmissements aigus induits par la chimiothérapie myennement émétisante.

Prévention et traitement des nausées et vmissements retardés induits par la chimiothérapie myennement à hautement émétisante.

Prévention et traitement des nausées et vmissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante.

Prévention et traitement des nausées et vmissements postopératires (NVPO).

Population pédiatrique :

Prise en charge des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez l'enfant âgé de 6 mois et plus (≥ 6 mois).

Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO) chez l'enfant de 4 ans et plus (≥ 4 ans).

L'ondansétron est un puissant antagoniste hautement sélectif des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine.

Son mode d'action précis permettant le contrôle des nausées et vomissements n'est pas connu.

La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent entraîner une libération de 5-HT dans l'intestin grêle déclenchant un réflexe de vomissement par stimulation des récepteurs 5-HT3 situés sur les fibres afférentes du vague. L'ondansétron bloque le déclenchement de ce réflexe. L'excitation des fibres afférentes du vague peut également provoquer une libération de 5-HT dans l'area postrema, située dans le plancher du quatrième ventricule et cela peut également favoriser les vomissements à travers un mécanisme central. L'effet de l'ondansétron dans la gestion des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie est probablement dû à l'antagonisme des récepteurs 5-HT3 sur les neurones situés à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Les mécanismes d'action en cas de nausées et vomissements postopératoires ne sont pas connus mais il peut y avoir une similitude avec des nausées et vomissements induits par des cytotoxiques.

L'ondansétron ne modifie pas les concentrations plasmatiques de prolactine.

L'efficacité de l'ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n'est pas encore établi.

L'effet de l'ondansétron sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée, en double aveugle, randomisée, contrôlée avec placebo et médicament actif (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes sains. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale corrigée (limite supérieure de l'indice de confiance à 90%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo était de 19,6 (21,5) msec. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale corrigée (limite supérieure de l'indice de confiance à 90%) de l'intervalle QTc F par rapport au placebo était de 5,8 (7,8) msec. Dans cette étude, il n'y a pas eu d'intervalles QTcF mesurés supérieurs à 480 msec et aucun allongement de l'intervalle QTcF n'était plus élevé que 60 msec. Aucune modification significative n'a été observée pour les intervalles PR ou QRS mesurés par ECG.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements induits par chimiothérapie

L'efficacité de l'ondansétron dans le contrôle des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1à 18 ans. Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2 d'ondansétron intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral après 8-12 h ou 0,45 mg/kg d'ondansétron intraveineux + placebo oral après 8-12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron oral deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet des épisodes émétiques, le jour de la chimiothérapie où ils étaient les plus intenses, était au minimum de 49 % (5 mg/m2 intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral)

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l'incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n'a été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes émétiques le jour de la chimiothérapie où ils étaient les plus intenses chez :

73 % des patients lorsque l'ondansétron était administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg/m2 associé à 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale

71 % des patients lorsque l'ondansétron était administré en sirop à une dose de 8 mg + 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale les jours de chimiothérapie

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron oral deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans la fréquence globale ou dans la nature des effets indésirables n'a été observée entre les deux groupes de traitement.

L'efficacité de l'ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un essai ouvert, non- comparatif, à un seul bras. Tous les enfants ont reçu trois doses d'ondansétron de 0,15 mg / kg par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, puis quatre et huit heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56% des patients.

Une autre étude ouverte, non-comparative, à un seul bras a étudié l'efficacité d'une dose d'ondansétron par voie intraveineuse de 0,15 mg / kg suivie de deux doses d'ondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg pour les enfants âgés de 12 ans et plus (nombre total d'enfants inclus n = 28). Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 42% des patients.

Prévention des nausées et vomissements post-opératoires

L'efficacité de l'ondansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et vomissements post- opératoires a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique d'ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l'induction de l'anesthésie. La proportion de sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures d'évaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçu de l'ondansétron (28 % vs. 11%, p <0,0001).

Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir une dose IV unique d'ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Le traitement à l'étude a été administré sur une durée d'au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l'induction de l'anesthésie. L'ondansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et des vomissements.

SETOFILM est un film orodispersible. Une fois au contact avec la salive, il se désagrège en quelques secondes.

Après administration orale d'ondansétron, l'absorption est rapide avec une concentration plasmatique maximale d'environ 30 ng/ml atteinte approximativement 1,5 heures après une dose de 8 mg. Le sirop et les comprimés sont bioéquivalents et ont une biodisponibilité orale absolue de 60%. Le métabolisme de l'ondansétron après une dose orale, intraveineuse ou intramusculaire est similaire avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 3 heures et un volume de distribution à l'état d'équilibre d'environ 140 l. L'ondansétron ne se lie pas fortement aux protéines (70-76%) et est éliminé de la circulation générale principalement par un métabolisme hépatique selon plusieurs voies enzymatiques. Une quantité inférieure à 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. L'absence de l'enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l'ondansétron sont inchangées pour des doses répétées.

Populations Particulières

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n=19) ayant subi une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d'environ 30 % plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n=22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètres pharmacocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d'eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un volume de distribution plus élevé pour les médicaments hydrosolubles tels que l'ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi une chirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour la clairance et le volume de distribution de l'ondansétron étaient réduits en comparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaient de manière linéaire avec le poids et à partir de l'âge de 12 ans, les valeurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et le volume de distribution étaient ajustés au poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes d'âge. L'utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser les modifications liées à l'âge et est efficace pour la normalisation de l'exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse pharmacocinétique de la population a été effectuée chez 428 sujets (patients atteints de cancer, patients opérés et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après une administration intraveineuse d'ondansétron. En se basant sur cette analyse, l'exposition systémique en ondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume de distribution était lié à l'âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais non à l'âge à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure à une réduction supplémentaire de la clairance liée à l'âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou à une simple variabilité inhérente au faible nombre de sujets étudiés dans cette tranche d'âge. Etant donné que les patients âgés de moins de 6 mois ne recevront qu'une dose unique en cas de nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable qu'une clairance diminuée soit cliniquement pertinente.

Patients âgés

Des études chez des sujets âgés volontaires sains ont montré des augmentations liées à l'âge légères mais non significatives à la fois de la biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (5 heures). Des disparités entre les sexes ont été observées dans le métabolisme de l'ondansétron, chez les femmes avec une vitesse et un taux d'absorption plus élevé après une dose orale et une réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajustés au poids).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine >15ml/min), la réduction de la clairance systémique et du volume de distribution est à l'origine d'une légère augmentation non cliniquement significative de la demi-vie d'élimination (5,4h). Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ayant besoin d'une hémodialyse régulière (examinés entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l'ondansétron était essentiellement inchangée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique, la clairance systémique est nettement réduite avec une demi-vie d'élimination prolongée (15-32h) et une biodisponibilité orale proche de 100% en raison d'un métabolisme pré-systémique réduit.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), peu fréquent (>1/1000 à < 1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des études cliniques. L'incidence correspondante dans le bras placebo a été prise en compte. Les évènements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir des données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d'ondansétron en fonction des indications thérapeutiques et des formes pharmaceutiques.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d'hypersensibilité immédiate, parfois sévères, incluant des réactions anaphylactiques.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Peu fréquent : des convulsions, des troubles du mouvement y compris des syndromes extrapyramidaux tels que des dystonies, des crises oculogyres et des dyskinésies ont été observées sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes.

Rare : étourdissements pendant l'administration intraveineuse rapide.

Affections de la vision

Rare : troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble) principalement lors de l'administration par voie intraveineuse.

Très rare : cécité transitoire principalement lors de l'administration par voie intraveineuse.

La majorité des cas de cécité qui ont été signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant d'origine corticale.

Affections cardiaques

Peu fréquent : troubles du rythme, douleur thoracique avec ou sans décalage du segment ST, bradycardie.

Rare : allongement de l'intervalle QTc (incluant torsades de pointe).

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur.

Peu fréquent : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques ou médiastinales

Peu fréquent : hoquet.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentations asymptomatiques des valeurs de la fonction hépatique. Ces événements ont été fréquemment observés chez les patients recevant une chimiothérapie comprenant du cisplatine.

Population pédiatrique

Le profil d'effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez l'adulte.

Hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 (par exemple granisétron, dolasétron).

Basés sur des cas rapportés d'hypotension artérielle profonde et de perte de conscience lors de l'administration d'ondansétron avec du chlorhydrate d'apomorphine, la prise concomitante d'apomorphine est contre-indiquée.

Grossesse

La sécurité d'utilisation de l'ondansétron chez la femme enceinte n'a pas été établie.

L'analyse des résultats des études chez l'animal ne révèle aucun effet nocif direct ou indirect sur le développement de l'embryon ou du fœtus, l'évolution de la gestation et le développement péri- et post-natal. Toutefois, les études animales ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, il est recommandé de ne pas utiliser l'ondansétron pendant la grossesse.

Allaitement

Des tests ont montré que l'ondansétron passait dans le lait des animaux qui allaitent.

Il est donc recommandé que les mères prenant de l'ondansétron n'allaitent pas leur bébé.

Fertilité

Actuellement, peu d'informations concernant le surdosage d'ondansétron sont disponibles, cependant

un nombre limité de patients a eu des surdosages. Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et des épisodes vaso-vagaux avec un bloc auriculo- ventriculaire transitoire du second degré. Dans tous les cas, la résolution a été totale.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Un contrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage suspecté, un traitement symptomatique et d'appoint approprié doit être instauré.

L'utilisation d'ipécacuanha pour traiter le surdosage par ondansétron n'est pas recommandée, puisqu'il est improbable que les patients répondent à cause de l'action anti-émétique de l'ondansétron lui-même.

Population pédiatrique

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportés dans la population

pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétron par voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissons et des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

L'ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l'intervalle QT et/ou des anomalies électrolytiques .

L'utilisation de l'ondansétron avec les médicaments prolongeant l'intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), d'antibiotiques (comme l'érythromycine), de kétoconazole, d'antiarythmiques (tel que l'amiodarone) et de bêta-bloquants (tels que l'aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d'arythmie .

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) .

+ Apomorphine

Sur la base de cas rapportés d'hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l'ondansétron est administré avec du chlorhydrate d'apomorphine, l'utilisation concomitante avec l'apomorphine est contre-indiquée.

+ Tramadol

Des données issues de petites études indiquent que l'ondansétron réduirait l'effet analgésique du tramadol.

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients qui ont manifesté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs du récepteur 5HT3. Les événements respiratoires doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière car pouvant constituer des signes précurseurs de réactions d'hypersensibilité.

L'ondansétron allonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante . De plus, des cas de torsades de pointe chez des patients traités par ondansétron ont été rapportés après commercialisation. L'ondansétron doit être évité chez les patients porteurs du syndrome congénital du QT long. L'ondansétron doit être administré avec précaution chez les patients qui ont développé ou sont susceptibles de développer une prolongation de l'intervalle QTc parmi lesquels ceux présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des brady-arythmies ou les patients prenant d'autres médicaments qui entraînent une prolongation de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'ondansétron.

Ont été rapportés après commercialisation, des cas de patients présentant un syndrome sérotoninergique (incluant une altération de l'état mental, une instabilité du système nerveux autonome et des troubles neuromusculaires), consécutif à l'utilisation concomitante de l'ondansétron avec d'autres médicaments sérotoninergiques (incluant les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si un traitement concomitant par ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, une surveillance adéquate du patient est conseillée.

L'ondansétron pouvant ralentir le transit intestinal, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent par conséquent être surveillés après l'administration.

Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la prévention des nausées et des vomissements par administration d'ondansétron peut masquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent être surveillés attentivement après l'administration d'ondansétron.

Population pédiatrique :

Les patients pédiatriques recevant de l'ondansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés en raison des risques d'altération de la fonction hépatique.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie :

En calculant la dose en mg/kg et lors de l'administration de trois doses à intervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée que lors de l'administration d'une dose de 5mg/m² suivie d'une dose orale. L'efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n'a pas été étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux options .