Résumé des caractéristiques du médicament - ONDANSETRON

Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'enfant à partir de 6 mois.

Traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique chez l'enfant à partir de 6 mois.

Traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez l'adulte.

Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez l'enfant à partir de 1 mois.

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine, impliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques de prolactine.

Après l'administration orale, l'ondansétron est passivement et complètement absorbé par le tractus gastrointestinal et subit le premier passage métabolique. La concentration plasmatique maximale de 30 ng/ml est atteinte approximativement en 1h30 après une dose de 8 mg. Pour des doses supérieures à 8 mg, l'augmentation de l'exposition systémique d'ondansétron avec la dose est plus grande que proportionnel, cela peut refléter une certaine réduction du premier passage métabolique à des doses orale plus grande. La biodisponibilité moyenne chez les hommes sains, après une administration orale d'un comprimé de 8 mg, est approximativement de 55 à 60%. La biodisponibilité après une administration orale est légèrement augmentée par la présence d'aliments mais est insensible aux antiacides. Les études chez les sujets âgés volontaires sains ont montré une augmentation liée à l'âge, légère mais non cliniquement significative, de la biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (5 heures) de l'ondansétron. On a observé des différences liées au sexe concernant la distribution de l'ondansétron. Après l'administration d'une dose orale, les femmes présentent une augmentation de l'absorption (tant au niveau de la vitesse d'absorption que de l'importance de l'absorption), ainsi qu'une réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (valeurs ajustées en fonction du poids).

La disponibilité d'ondansétron après une dose orale, intramusculaire et intraveineuse est similaire chez les adultes avec une demi-vie terminale de 3 heures environ et un volume de distribution à l'état d'équilibre de 140L. L'exposition systémique équivalente est obtenue après une administration intramusculaire et intraveineuse d'ondansétron.

Une perfusion intraveineuse de 4 mg d'ondansétron administrée sur plus de 5 minutes a entraîné un taux plasmatique maximal de 65 ng/ml. Apres une administration intramusculaire d'ondansétron, la concentration plasmatique maximale de 25 ng/ml est atteinte dans les 10 minutes après l'injection.

Après l'administration d'ondansétron en suppositoire, la concentration plasmatique d'ondansétron devient détectable entre 15 et 60 minutes après le dosage. Les concentrations augmentent de façon linéaire, jusqu'à ce qu'un pic de concentration de 20-30 ng/ml soit atteint, généralement 6 heures après le dosage. Ensuite, les concentrations plasmatiques diminuent mais à un taux plus faible que celles observées après une administration par voie orale en raison de l'absorption continue d'ondansétron. La biodisponibilité absolue de l'ondansétron en suppositoire est approximativement de 60% et n'est pas affectée par le sexe. La demi-vie de la phase d'élimination après l'administration du suppositoire est déterminée par le taux de l'absorption de l'ondansétron, la clairance non systémique et est approximativement de 6 heures. Les femmes montrent une légère augmentation de la demi-vie, cliniquement non significatif, par rapport aux hommes.

L'ondansétron n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (70-76%). L'ondansétron est éliminé de la circulation systémique principalement par le métabolisme hépatique grâce à nombreuses enzymes. Moins de 5% de la dose absorbée est excrétée de façon inchangée dans les urines. Le déficit en enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l'ondansétron restent inchangées au cours de doses répétées.

Populations particulières

Enfants et adolescents (âgé de 1 mois à 17 ans)

Chez les enfants âgés de 1 à 4 mois (n=19), subissant une intervention chirurgicale, la clairance normalisée était 30% plus petite que chez celle des patients âgés de 5 à 24 mois (n=22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans. La demi-vie chez les patients âgés de 1 à 4 mois était de 6,7 heures comparée à 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques chez les patients de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage plus élevé en eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons, ainsi que par un plus grand volume de distribution des médicaments hydrosolubles comme l'ondansétron.

Chez les enfants âgés de 3 à 12 ans subissant une intervention chirurgicale élective sous anesthésie générale, les valeurs absolues de la clairance et du volume de distribution de l'ondansétron ont été réduits en comparaison aux valeurs obtenues chez les patients adultes. Les 2 paramètres ont augmenté de façon linéaire en fonction du poids et à l'âge de 12 ans, les valeurs ont approchées celles des jeunes adultes. Quand les valeurs de la clairance et du volume de distribution ont été normalisées par le poids, les valeurs de ces paramètres ont été similaires entre les différents groupes d'âge. L'utilisation de doses en fonction du poids compense les différences liées à l'âge et permet de normaliser l'exposition systémique chez les enfants.

Les analyses pharmacocinétiques ont été réalisées chez 428 patients (patients ayant des cancers, patients subissant des opérations et patients volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administration intraveineuse d'ondansétron. Basé sur ces analyses, l'exposition systémique (AUC) d'ondansétron après une dose orale ou IV d'ondansétron chez les enfants et les adolescents était comparable à celles des adultes, à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume était lié à l'âge et a été plus bas chez les adultes que chez les nourrissions et les enfants.

La clairance était liée au poids mais n'était pas liée à l'âge à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de savoir si la diminution supplémentaire de la clairance est liée à l'âge des nourrissons de 1 à 4 mois ou simplement à une variabilité liée au faible nombre de patients présent dans ce groupe d'âge. Puisque les patients de moins de 6 mois recevront une dose unique dans les nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable qu'une clairance diminuée soit cliniquement pertinente.

Troubles rénaux

Chez les patients présentant des troubles rénaux (clairance de la créatinine 15-60 ml/min), la clairance systémique et le volume de distribution sont réduits après une administration intraveineuse d'ondansétron, résultant en une légère augmentation, non cliniquement significative, de la demi-vie d'élimination (5,4 h). Une étude chez des patients présentant une atteinte rénale sévère qui ont des hémodialyses régulières (étude réalisée entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique d'ondansétron reste essentiellement inchangée après une administration intraveineuse.

Patients âgés

Les études spécifiques chez les personnes âgées ou les patients avec des troubles rénaux ont été limitées à l'administration orale et intraveineuse. Cependant, il est attendu que la demi-vie de l'ondansétron après une administration rectale dans ces populations soit similaire à celles des volontaires sains, car le taux d'élimination d'ondansétron après une administration rectale n'est pas déterminé par la clairance systémique.

Trouble hépatique

Après une dose orale, intraveineuse ou intramusculaire chez les patients avec des troubles sévères hépatiques, la clairance systémique de l'ondansétron est réduite de façon marquée avec des demi-vies d'élimination prolongées (15-32h) et la biodisponibilité orale avoisine 100% en raison du métabolisme pré-systémique réduit. La pharmacocinétique de l'ondansétron après une administration par suppositoire n'a pas été évaluée chez les patients avec des troubles hépatiques.

Les évènements indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies en: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000), incluant des cas isolés. Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des études cliniques. L'incidence sous placebo a été prise en compte. Les évènements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir des données spontanées signalées après la commercialisation du produit.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d'ondansétron en fonction des indications thérapeutiques et des présentations pharmaceutiques.

Chez les enfants :

Le profil des évènements indésirables chez les enfants et les adolescents a été comparable à ce qui a été observé chez les adultes.

Hypersensibilité à l'ondansétron ou à l'un des excipients du comprimé.

Utilisation concomitante d'apomorphine .

La prise de comprimés est contre-indiquée chez l'enfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse route.

Grossesse

Les données, portant sur une nombre limité de grossesses exposées, ne montrent aucun effet indésirable de l'ondansétron survenant au cours de la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau né. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible. Les études sur l'animal ne montre aucun effet nuisible direct ou indirect sur la grossesse, le développement fœtal ou embryonnaire, l'accouchement ou le développement post natal. Cependant, les études réalisées chez les animaux ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine. Il faut prescrire avec précaution l'ondansétron chez la femme enceinte, particulièrement au cours du premier trimestre. Une évaluation risque/bénéfice doit être faite attentivement.

Des expériences sur animaux ont montré que l'ondansétron passait dans le lait maternel des femelles allaitantes . Il est dès lors recommandé que les mères traitées par ondansétron n'allaitent pas leurs bébés.

Signes et symptômes

Peu d'informations concernant le surdosage d'ondansétron sont disponibles. Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire transitoire du second degré.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Un contrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Population pédiatrique

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportés dans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétron par voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissons et des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée sera instaurée.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction de l'état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.

L'ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l'intervalle QT et/ou des anomalies électrolytiques .

L'utilisation de l'ondansétron avec les médicaments prolongeant l'intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), d'antibiotiques (comme l'érythromycine), de kétokonazole, d'antiarythmiques (tel que l'amiodarone) et de bêta-bloquants (tels que l'aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d'arythmie .Des cas de syndrome sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) .

Associations contre-indiquées

+ Apomorphine

Des hypotensions sévères et des pertes de connaissance ont été rapportées lors de l'association d'ondansétron avec l'apomorphine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Associations à prendre en compte

+ Tramadol

Diminution de l'intensité et de la durée de l'effet analgésique du tramadol et risque de diminution de l'effet antiémétique de l'ondansétron.

Mises en garde spéciales

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleurs thoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d'hypersensibilité croisée avec les autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs de réactions d'hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante . De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par ondansétron. L'utilisation de l'ondansétron n'est pas recommandée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit être administré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayant un allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l'utilisation d'ondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Les manifestations cutanées évoquant une nécrolyse épidermique toxique imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.

Population pédiatrique :

Les patients pédiatriques recevant de l'ondansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés par rapport au risque d'anomalie fonctionnelle hépatique.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

En calculant la dose en mg/kg et lors de l'administration de 3 doses à intervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée que lors de l'administration d'une dose de 5 mg/m² suivie d'une dose orale. L'efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n'a pas été étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux options .

Précautions d'emploi

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètres pharmacocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés : réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vie plasmatique .

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient de surveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).