Résumé des caractéristiques du médicament - SUPREFACT

Traitement du cancer de la prostate avec métastases.

Un effet favorable du médicament est susceptible d'être observé principalement chez les patients qui n'ont pas reçu de traitement hormonal antérieur.

L'acétate de buséréline est un nonapeptide de synthèse analogue de la LH-RH naturelle.

Les études conduites chez l'homme et la femme comme chez l'animal ont montré, qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée d'acétate de buséréline entraîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent, les fonctions testiculaires ou ovariennes.

Chez l'homme, l'administration d'une dose quotidienne d'acétate de buséréline entraîne une élévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH ce qui a pour corollaire une augmentation initiale des taux des stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone et œstradiol chez la femme). La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant les stéroïdes gonadiques, dans un délai de 2 à 4 semaines, à des taux de castration, aussi longtemps que le produit est administré.

Par ailleurs, une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitement a été observée avec les analogues de la LH-RH.

Le traitement est susceptible d'entraîner une amélioration des signes fonctionnels et objectifs.

L'administration répétée d'acétate de buséréline supprime les pics spontanés et itératifs de LH. La désensibilisation hypophysaire permet le développement d'une cohorte folliculaire satisfaisante.

La biodisponibilité de la buséréline administrée sous forme d'une injection sous-cutanée est de 100 %. Celle d'une administration sous forme de pulvérisation nasale est de 2,5 %.

La buséréline subit une première dégradation au niveau du foie et de l'hypophyse (organe cible) puis des transformations ultérieures au niveau du foie et des reins. Les métabolites, inactifs, sont excrétés dans les urines.

Cancer de la prostate

1. Initiation du traitement

La mise en route du traitement s'accompagne généralement d'une élévation transitoire de la testostéronémie qui peut entraîner une activation temporaire de la tumeur, associée aux réactions suivantes :

survenue ou augmentation des douleurs osseuses chez les patients présentant des métastases osseuses,

troubles neurologiques secondaires à une compression tumorale, tels que quelques cas de faiblesse musculaire ou de paresthésies des membres inférieurs,

troubles de la miction (quelques cas d'aggravation d'une hématurie pré-existante ou d'une obstruction urinaire), hydronéphrose ou stase lymphatique,

thrombose veineuse avec embolie pulmonaire.

Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à 2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilité d'une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenue de désordres neurologiques ou chez ceux qui présentent une obstruction urinaire.

2. En cours de traitement

Les effets indésirables suivants liés à la suppression de la testostérone ont été signalés :

bouffées de chaleur,

perte de la libido et impuissance.

une gynécomastie habituellement indolore pourrait être observée,

atrophie testiculaire,

tension douloureuse des seins.

Préparation à l'induction de l'ovulation pour fécondation in vitro

Le traitement par la buséréline inhibe la production d'œstrogènes et peut conduire à des effets secondaires (dose-dépendants) ; par exemple ces effets sont moins fréquents et moins prononcés lorsque la buséréline est utilisée dans la préparation pour l'induction de l'ovulation à un faible dosage, que dans le traitement de l'endométriose.

En conséquence, la plupart des hémorragies utérines (« règles ») dose-dépendantes surviennent pendant les premières semaines de traitement. Elles peuvent également survenir plus tard.

De plus, des symptômes type ménopausiques peuvent aussi apparaître, tels que rares bouffées de chaleur, hypersudation, sécheresse vaginale, dyspareunie, diminution de la libido, rare asthénie et après plusieurs mois de traitement, une diminution de la masse osseuse.

D'autres effets secondaires ne sont pas clairement attribuables à une privation hormonale : augmentation ou diminution de la taille de la poitrine avec sensibilité mammaire, ongles cassants, acné, peau sèche, pertes vaginales (occasionnelles), œdème du visage et des extrémités (occasionnel).

De plus, une lactation, des douleurs à l'estomac et/ou pelviennes, des paresthésies (surtout des bras ou des jambes) peuvent survenir ainsi qu'une sécheresse des yeux (pouvant entraîner une irritation oculaire chez les patientes portant des lentilles de contact).

Lors de la phase initiale du traitement par la buséréline, des kystes ovariens peuvent se développer. Pour la préparation à l'induction de l'ovulation, aucun effet secondaire n'a cependant été reporté à ce jour pendant le déroulement de la stimulation.

Les programmes de fécondation in vitro/transfert d'embryons et les procédures de procréation assistées présentent des risques inhérents, tels qu'une augmentation de la survenue de grossesses ectopiques, de fausses couches ou de grossesses multiples ; cela s'applique également lorsque la buséréline est utilisée en traitement adjuvant. L'augmentation du recrutement folliculaire par injection de buséréline (notamment en cas d'ovaires polykystiques) peut cependant représenter un effet attendu chez certaines patientes.

Quelques cas d'éruption maculo-papuleuse et prurigineuse au point d'injection ont été signalés. L'administration d'anti-histaminiques a permis la régression de la symptomatologie ou son amélioration, le traitement pouvant être ainsi poursuivi jusqu'à son terme.

L'association de la buséréline avec les gonadotrophines présente un risque plus élevé de survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne que l'utilisation de gonadotrophines seules pouvant s'accompagner de troubles thromboemboliques sévères.

Des cas isolés de troubles de l'humeur (dépression, épisode hypomaniaque) ont été signalés chez la femme .

Dégénérescence des fibromes utérins préexistants chez les patientes.

Quelle que soit l'indication

Les fréquences sont définies selon la convention MedDRA suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, <1/1000); Très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée.

Investigations

Fréquence indéterminée : modification du bilan lipidique, élévation des enzymes hépatiques (transaminases), élévation de la bilirubinémie, modification du poids (augmentation ou diminution).

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée: palpitations, allongement de l'intervalle QT .

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : thrombopénie, leucopénie.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : somnolence.

Fréquence indéterminée : céphalées (rares cas, de type migraine, chez la femme), troubles du sommeil, vertiges, troubles de la mémoire et de la concentration.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : sensation de tension rétro-oculaire, sécheresse des yeux, altération visuelle (par exemple vision trouble).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : acouphènes, troubles de l'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : nausées, vomissements, diarrhée, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : alopécie, modification du cuir chevelu et de la pilosité (augmentation ou diminution).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : gêne musculo-squelettique et douleur (y compris douleur de l'épaule/raideur chez la femme).

L'utilisation d'agonistes de la LH-RH peut être associée à une diminution de la densité osseuse et conduire à une ostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse. Le risque augmente avec la durée du traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : polydipsie, modification de l'appétit, anorexie, diminution de la tolérance au glucose pouvant entraîner un déséquilibre glycémique chez les patients diabétiques.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Très rare : des cas de développement d'adénomes hypophysaires ont été décrits lors des traitements par agonistes de la LH-RH, y compris avec la buséréline.

Fréquence indéterminée : même avec un traitement concomitant anti-androgène, augmentation transitoire légère des douleurs cancéreuses.

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : poussée hypertensive chez les patients hypertendus.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : asthénie, fièvre, œdème discret des membres inférieurs, altération de l'état général, sueurs nocturnes, sueurs froides, douleur ou réaction au point d'injection.

Affections du système immunitaire

Fréquent : démangeaisons.

Rare : réactions anaphylactiques pouvant évoluer vers un bronchospasme ou une dyspnée, et exceptionnellement un choc anaphylactique/anaphylactoïde.

- Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité de type érythème, éruptions cutanées (y compris urticariennes).

Affections psychiatriques

Fréquent : Altération d'humeur, dépression (prise à long terme).

Peu fréquent : Altération d'humeur, dépression (prise à court terme).

Fréquence indéterminée : nervosité, instabilité émotionnelle, sensation d'anxiété.

SUPREFACT 1mg/ml, solution injectable par voie sous-cutanée ne doit pas être administré au cours de la grossesse .

En raison de la présence d'alcool benzylique, ce médicament est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés à terme.

Grossesse

Les analogues de la GnRH sont actuellement utilisés comme inducteurs de l'ovulation en association avec les gonadotrophines, en vue d'obtenir une grossesse. La grossesse ne représente donc pas une indication de ces produits.

SUPREFACT 1 mg/ml, solution injectable par voie sous-cutanée ne doit pas être administré au cours de la grossesse .

Toutefois, l'expérience montre que certaines femmes, après induction de l'ovulation lors d'un précédent cycle, développent une grossesse sans en avoir connaissance et entreprennent de ce fait une nouvelle stimulation ovarienne.

Les données actuellement disponibles sur les effets de cette classe de produits au cours de la grossesse sont les suivantes :

chez l'animal, les études effectuées n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation des analogues de la GnRH, sur des effectifs limités de grossesses exposées, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Par ailleurs, l'alcool benzylique pouvant passer la barrière placentaire, les solutions injectables doivent être utilisées avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

Il n'y a pas d'indication à administrer ce médicament à une femme qui allaite. La buséréline passe dans le lait maternel en petites quantités. Bien qu'aucun effet indésirable n'ait été observé chez le nourrisson, il est recommandé d'éviter l'allaitement pendant un traitement par SUPREFACT 1 mg/ml, solution injectable par voie sous-cutanée afin d'éviter au nourrisson d'ingérer de petites quantités de buséréline avec le lait maternel.

Aucune intoxication par la buséréline n'a été observée à ce jour.

Les signes cliniques observés en cas de surdosage sont asthénie, céphalées, anxiété, bouffées de chaleur, vertiges, nausées, douleurs abdominales, œdèmes des membres inférieurs, et mastodynie, réactions locales au site d'injection telles que douleur, hémorragie et induration.

Le traitement d'un éventuel surdosage sera symptomatique.

En cas d'association de la buséréline avec des médicaments qui modifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautions particulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suivi attentif avec des dosages hormonaux.

Le traitement par la buséréline peut atténuer l'effet des médicaments antidiabétiques .

En cas de traitement concomitant avec des hormones sexuelles, le dosage doit être adapté afin de garantir l'effet thérapeutique recherché.

Puisqu'un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, le traitement par Suprefact doit être évalué avec prudence en cas d'utilisation concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments pouvant induire des torsades de pointes tels que ceux de la classe IA (tels que quinidine, disopyramide) ou de la classe III (tels que amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), des médicaments antiarythmiques, la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc… En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé .

Mises en garde spéciales

Il existe un risque accru de dépression pouvant être sévère chez les patients traités avec des agonistes de la GnRH, comme SUPREFACT. En conséquence les patients doivent être informés et traités de manière appropriée si des symptômes apparaissent.

Rarement, le traitement par les agonistes de la GnRH a mis en évidence un adénome hypophysaire gonadotrope non diagnostiqué au préalable (voir. Dans ce cas, les signes peuvent se manifester par des céphalées brutales, des vomissements, des troubles visuels, et une ophtalmoplégie.

Des cas isolés d'aggravation, le plus souvent transitoire, des symptômes cliniques ont été rapportés lors de la mise en route du traitement par un analogue de la LH-RH. Ils justifient une surveillance médicale particulièrement attentive durant les premières semaines du traitement notamment chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices et chez les malades présentant des métastases vertébrales .

De plus, la mise en route du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires de compression médullaire doit être soigneusement pesée.

Chez les patients ayant des métastases connues, par exemple des métastases vertébrales, l'association d'un anti-androgène est essentielle pour prévenir la survenue de complications telles que compression médullaire et paralysie, liées à une évolution transitoire de la tumeur et de ses métastases .

La réponse au traitement peut être évaluée sur les taux sériques d'antigène spécifique de la prostate (PSA) et de testostérone. La testostéronémie augmente au début du traitement puis elle diminue sur une période de deux semaines. Après deux à quatre semaines de traitement, la testostéronémie atteint le niveau de castration.

Le traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT.

Chez les patients avec un antécédent ou des facteurs de risques d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant concomitamment des médicaments qui pourraient allonger l'intervalle QT , les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice risque y compris le risque de torsades de pointes avant d'initier Suprefact.

En cas d'allongement de l'intervalle QT, le traitement doit être arrêté .

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer un œdème de la muqueuse nasale particulièrement dans le cas d'une utilisation à long terme, et une gêne respiratoire.

Précautions d'emploi

Chez les patients hypertendus, la pression artérielle sera mesurée régulièrement (risque de poussée hypertensive).

L'utilisation d'agonistes de la LH-RH peut être associée à une diminution de la densité osseuse et conduire à une ostéoporose et à une augmentation du risque de fracture osseuse . Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant d'autres facteurs de risques de l'ostéoporose (tels que l'alcoolisme chronique, le tabagisme, un traitement au long cours par des anticonvulsivants ou corticostéroïdes, ou des antécédents familiaux d'ostéoporose). Il est recommandé de surveiller périodiquement la densité minérale osseuse (DMO) et de mettre en place des mesures préventives durant le traitement pour prévenir l'ostéopénie/ostéoporose.

Chez certains patients traités avec des agonistes de la GnRH, une modification de la tolérance au glucose est observée . Les patients recevant un traitement par analogue de la GnRH doivent faire l'objet d'une évaluation de la glycémie et de l'HbA1c avant l'instauration du traitement et au cours du traitement.

L'administration de buséréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale est généralement obtenu après l'interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant le traitement et après l'interruption de la thérapie avec un analogue de la GnRH peuvent donc être différents.

En raison de la stimulation de l'axe hypophyso-gonadique par les agonistes de la gonadoréline pendant les 10 premiers jours de traitement et de la description dans la littérature de quelques cas où est survenue une exacerbation transitoire des manifestations de la maladie, il est fortement recommandé d'administrer un anti-androgène 5 jours environ avant la mise en route du traitement par SUPREFACT, et poursuivi en association, pendant les trois à quatre premières semaines du traitement par la buséréline. Après cette période, les taux de testostérone sont abaissés habituellement jusqu'à la valeur recherchée en réponse à la buséréline.

Il peut être utile de vérifier périodiquement la testostéronémie avec une méthode sensible, qui ne doit pas être supérieure à 1 ng/ml.

Du fait de la suppression de testostérone, le traitement par les agonistes GnRH peut augmenter le risque d'anémie. Ce risque doit être évalué chez les patients traités et pris en charge de façon appropriée.

Des études épidémiologiques publiées ont suggéré un lien entre le traitement par les agonistes de l'hormone entraînant la libération des gonadotrophines (GnRH) et une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires (telles qu'un infarctus du myocarde, un arrêt cardiaque soudain, et un accident vasculaire cérébral) et du risque de diabète sucré. Ces risques devraient être évalués avant l'initiation et durant le traitement, et les patients devraient être suivis et traités de façon appropriée.