Résumé des caractéristiques du médicament - TRIGONIST

Traitement du cancer de la prostate non localisé, hormono-dépendant.

TRIGONIST n'est cependant pas indiqué après orchidectomie bilatérale dans la mesure où son administration ne permettrait pas d'obtenir une réduction supplémentaire de la testostéronémie.

La buséréline est un analogue très puissant de l'hormone naturelle de libération de la gonadotrophine (gonadoréline, GnRH, LH-RH). L'effet pharmacologique initial de la buséréline consiste en une stimulation de la libération de gonadotrophines et de la sécrétion de testostérone. Cet effet initial est ensuite suivi d'une diminution progressive de la testostéronémie jusqu'à des taux de castration.

La poursuite du traitement par la buséréline entraîne l'inhibition de la libération de gonadotrophines, mais elle n'influence pas directement la sécrétion des autres hormones hypophysaires (hormone de croissance, prolactine, ACTH, TSH). La sécrétion des stéroïdes surrénaliens reste, quant à elle, inchangée.

En termes de suppression de stimulation de la tumeur par la testostérone, la buséréline est aussi efficace que l'orchidectomie dans le traitement du cancer de la prostate

La libération de buséréline à partir de l'implant est contrôlée par la dégradation de la matrice de polymères. Le profil de libération est biphasique : la libération initiale (Tmax < 1 jour) est suivie d'une phase caractérisée par une libération lente et régulière au cours des trois mois qui suivent l'administration (dose totale administrée : 9,45 mg). La biodisponibilité de l'implant de buséréline est d'environ 50 % après injection sous-cutanée. L'exposition systémique à la buséréline est suffisante pour entraîner une diminution de la testostéronémie jusqu'à des taux de castration pendant les trois mois qui suivent l'injection.

La buséréline circulante est essentiellement sous forme inchangée. La liaison aux protéines est d'environ 15 %. Les données précliniques montrent que la buséréline s'accumule essentiellement dans le foie, les reins et le lobe antérieur de l'hypophyse (qui est l'organe cible). La buséréline et ses métabolites inactifs sont excrétés par voie rénale et les études animales ont également mis en évidence une certaine élimination biliaire. Les études in vitro ont montré que la buséréline est inactivée par les peptidases (pyroglutamyl peptidase et endopeptidases de type chymotrypsine) dans le foie et les reins. Au niveau de l'hypophyse, la buséréline liée aux récepteurs est inactivée par des enzymes membranaires.

La mise en route du traitement s'accompagne généralement d'une élévation transitoire de la testostéronémie qui peut entraîner une activation temporaire de la tumeur, associée aux réactions suivantes :

survenue ou aggravation des douleurs osseuses chez les patients présentant des métastases,

troubles neurologiques secondaires à une compression médullaire, comme par exemple une faiblesse musculaire au niveau des membres inférieurs,

troubles de la miction, hydronéphrose ou stase lymphatique,

thrombose avec embolie pulmonaire.

Les fréquences sont définies selon la convention MedDRA suivante;

Très fréquent (³1/10) ; Fréquent (³ 1/100, <1/10 ); Peu fréquent (³1/1000, <1/100) ; Rare (³1/10 000, <1/1000); Très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée.

Investigations

Peu fréquent : élévation des enzymes hépatiques (transaminases), modification du poids.

Rare : modification des lipides sanguins, élévation de la bilirubinémie.

Affections cardiaques

Rare : palpitations.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : thrombopénie, leucopénie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : somnolence, vertiges.

Rare : troubles du sommeil, troubles de la mémoire et difficultés de concentration.

Des cas isolés de paresthésie ont été observés avec d'autres formes pharmaceutiques de buséréline.

Affections oculaires

Très rare : troubles de la vision (par exemple, vision trouble) ou une sensation de tension rétro-oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très rare : acouphènes, troubles de l'audition.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : constipation.

Rare : nausées, vomissements, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : modification du cuir chevelu et de la pilosité.

Troubles de l'appareil locomoteur

Très rare : gêne musculo-squelettique et douleur (incluant douleur/raideur des épaules chez la femme).

L'utilisation des agonistes de la LH-RH peut être associée à une diminution de la densité osseuse et peut conduire à une ostéoporose et à une augmentation du risque de fracture osseuse. Le risque de fracture augmente avec la durée du traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : polydipsie, modification de l'appétit, réduction de la tolérance au glucose pouvant entraîner un déséquilibre glycémique chez les patients diabétiques).

Tumeurs bénignes ou malignes (incluant kystes et polypes)

Très rare : des cas de développement d'adénomes hypophysaires ont été décrits lors des traitements par agonistes de la LH-RH y compris avec la buséréline.

Même avec un traitement concomitant anti-androgène, une augmentation transitoire modérée des douleurs cancéreuses.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur.

Rare : poussée hypertensive chez les patients hypertendus.

Troubles généraux et réaction au site d'injection

Fréquent : douleur ou autre réaction locale (ex : rougeur, gonflement) au point d'injection.

Peu fréquent : œdème (discret) de la cheville et des membres inférieurs, asthénie.

Très rare : altération de l'état général.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité de type d'érythème, démangeaisons, éruptions (y compris urticariennes).

Rare : réactions anaphylactiques évoluant vers un bronchospasme et une dyspnée pouvant évoluer dans des cas isolés vers un choc anaphylactique/ anaphylactoïde (et susceptibles d'imposer l'ablation chirurgicale de l'implant).

Affections des organes de la reproduction et du sein

Fréquent : impuissance, atrophie testiculaire.

Peu fréquent : gynécomastie (non douloureuse).

Affections psychiatriques

Fréquent : baisse de la libido.

Rare : nervosité, instabilité émotionnelle, anxiété, dépression (celle-ci pouvant apparaître ou s'aggraver).

La plupart des effets cités ci-dessus sont directement ou indirectement liés à la réduction de la testostéronémie par la buséréline (symptômes de déprivation androgénique).

TRIGONIST ne doit pas être administré aux patients qui présentent une hypersensibilité à la buséréline ou à l'un de ses excipients et aux analogues de la LH-RH.

En raison des indications, TRIGONIST ne doit pas être administré chez la femme.

Il n'a pas été observé d' intoxication ou de surdosage avec la buséréline.Les effets potentiels attendus en cas de surdosage en buséréline sont les mêmes que les effets indésirables observés en cas d'administration de quantités normales du produit, comme asthénie, céphalées, nervosité, bouffées de chaleur, vertiges, nausées, douleurs abdominales, œdèmes des membres inférieurs, mastodynie , ainsi qu'une réaction locale au site d'injection . Le traitement d'un éventuel surdosage sera symptomatique.

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été conduite.

Pendant le traitement par buséréline, l'effet des médicaments antidiabétiques peut être atténué .

Un antiandrogène sera administré cinq jours environ avant la mise en route du traitement par TRIGONIST, et poursuivi en association, pendant les trois ou quatre premières semaines du traitement par la buséréline.

Chez les patients ayant des métastases connues, par exemple des métastases vertébrales, l'association d'un antiandrogène est essentielle pour prévenir la survenue de complications telles que compression médullaire et paralysie liées à une évolution transitoire de la tumeur et de ses métastases .

La réponse au traitement peut être évaluée sur les taux sériques d'antigène spécifique de la prostate (PSA) et de testostérone. La testostéronémie augmente au début du traitement, puis elle diminue sur une période de deux semaines. Après deux à quatre semaines de traitement, la testostéronémie atteint le niveau de castration. L'absence d'amélioration du taux de PSA ou des signes cliniques, malgré l'effondrement des taux de testostérone, est révélatrice d'une tumeur hormono-résistante.

Les patients à métastases vertébrales comme ceux à risque de complications neurologiques ou d'obstruction urinaire, devront être étroitement surveillés durant les premières semaines de traitement si celui-ci n'est pas associé à une administration concomitante d'antiandrogène.

Chez les patients hypertendus, la pression artérielle sera mesurée régulièrement (risque de poussée hypertensive).

Chez certains patients traités par un analogue de GnRH une modification de la tolérance au glucose peut être observée .

Chez les patients diabétiques, la glycémie sera contrôlée à intervalles réguliers (risque de déséquilibre du diabète).

L'utilisation des analogues de la LHRH peut être associée à une diminution de la densité osseuse pouvant induire une ostéoporose et une augmentation du risque de fracture osseuse . Il est recommandé de surveiller régulièrement la densité minérale osseuse (DMO) et de prendre des mesures préventives pendant la durée du traitement, afin de prévenir toute ostéopénie/ostéoporose.

Les patients ayant des antécédents de dépression seront surveillés étroitement et traités si nécessaire (risque de récidive ou d'aggravation de la dépression).