Résumé des caractéristiques du médicament - TARGINACT

Douleur sévère qui ne peut être correctement traitée que par des analgésiques opioïdes.

Traitement symptomatique de seconde intention des patients atteints du syndrome idiopathique des jambes sans repos sévère à très sévère après échec d'un traitement dopaminergique.

La naloxone, antagoniste opioïde, est ajoutée afin de neutraliser la constipation induite par l'opioïde en bloquant localement l'action de l'oxycodone au niveau des récepteurs intestinaux.

TARGINACT est indiqué chez les adultes.

En raison d'un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de la naloxone après administration par voie orale est inférieure à 3% ; par conséquent, un effet systémique cliniquement significatif est peu probable. Au niveau du tube digestif, la naloxone antagonise de manière compétitive l'effet de l'oxycodone via les récepteurs aux opioïdes, elle réduit ainsi les troubles digestifs caractéristiques du traitement par opioïdes.

Chlorhydrate d'oxycodone

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'oxycodone atteint 87% après administration par voie orale.

Distribution

Après absorption, l'oxycodone est distribué dans l'ensemble de l'organisme. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'oxycodone est d'environ 45%.

L'oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le lait maternel.

Biotransformation

L'oxycodone est métabolisé au niveau intestinal et hépatique en noroxycodone, oxymorphone et en dérivés glucuroconjugués. La noroxycodone, l'oxymorphone et la noroxymorphone sont produits via le métabolisme du cytochrome P450. Chez l'homme, la quinidine diminue la production d'oxymorphone sans altérer considérablement les propriétés pharmacodynamiques de l'oxycodone.

Les métabolites ne sont pas considérés comme contribuant à l'activité pharmacologique globale.

Elimination

L'oxycodone et ses métabolites sont excrétés dans les urines et les selles.

Chlorhydrate de naloxone

Absorption

Après administration par voie orale, la naloxone a une très faible disponibilité systémique (< 3%).

Distribution

La naloxone passe à travers le placenta. Il n'y a pas de données sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.

Biotransformation et élimination

Après administration parentérale, la demi-vie plasmatique de la naloxone est d'environ une heure. Sa durée d'action dépend de la dose et de la voie d'administration, l'injection intra-musculaire produisant un effet de plus longue durée qu'une administration par voie intraveineuse.

La naloxone est métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines. Les métabolites principaux de la naloxone sont la naloxone glucuronide, 6β-naloxol et leurs dérivés glucuroconjugués.

Association chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (TARGINACT)

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'oxycodone contenu dans TARGINACT sont équivalentes à celles du chlorhydrate d'oxycodone, comprimés à libération prolongée administrés de façon concomitante au chlorhydrate de naloxone, comprimés à libération prolongée.

Tous les dosages de TARGINACT sont interchangeables.

Après l'administration par voie orale de TARGINACT à la dose maximale chez le volontaire sain, les concentrations plasmatiques de naloxone sont trop faibles pour permettre une analyse pharmacocinétique. Afin de conduire une analyse pharmacocinétique, la naloxone-3-glucuronide a été utilisée en tant que marqueur de substitution, du fait des concentrations plasmatiques de ce métabolite assez élevées pour être mesurées.

En général, lors de la prise d'un petit-déjeuner riche en graisses, le pic de la concentration plasmatique (Cmax) et la biodisponibilité de l'oxycodone après administration de TARGINACT par voie orale sont augmentés en moyenne de 16% à 30% en comparaison à une administration à jeun. Cette augmentation n'étant pas considérée comme pouvant avoir un impact clinique, TARGINACT peut être administré au cours ou en dehors des repas .

Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ont montré qu'avec TARGINACT des interactions cliniquement significatives sont peu probables.

Patients âgés

Oxycodone :

Pour l'ASCt de l'oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 118% (92% C.I. : 103, 135) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 114% (90% C.I. :102,127). Pour la Cmin de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 128% (90% C.I. : 107, 152).

Naloxone :

Pour l'ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 182% (90% C.I. : 123, 270) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 173% (90% C.I. :107, 280). Pour la Cmin de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 317% (90% C.I. : 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l'ASCt de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 128% (92% C.I. : 113, 147) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 127% (90% C.I. :112,144). Pour la Cmin de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 125% (90% C.I. : 105, 148).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Oxycodone :

Pour l'ASC∞ de l'oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 143% (92% C.I. : 111, 184), à 319% (90% C.I. : 248, 411) et à 310% (90% C.I. : 241, 398) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 120% (90% C.I. : 99, 144), à 201% (90% C.I. : 166, 242) et à 191% (90% C.I. : 158, 231). Pour la t*1/2z de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 108% (90% C.I. : 70, 146), à 176% (90% C.I. : 138, 215) et à 183% (90% C.I. : 145, 221) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Naloxone :

Pour l'ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 411% (90% C.I. : 152, 1112), à 11518% (90% C.I. : 4259, 31149) et à 10666% (90% C.I. : 3944, 28847) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 193% (90% C.I. : 115, 324), à 5292% (90% C.I. : 3148, 8896) et à 5252% (90% C.I. : 3124, 8830) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison de l'insuffisance de données disponibles, la t1/2z, et l'ASC∞ correspondantes de la naloxone n'ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur les valeurs de l'ASCt.

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l'ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 157% (92% C.I. : 89, 279), à 128% (90% C.I. : 72, 227) et à 125% (90% C.I. : 71, 222) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 141% (90% C.I. : 100, 197), 118% (90% C.I. : 84, 166) et il y a eu une diminution à 98% (90% C.I. : 70, 137) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 117% (90% C.I. : 72, 161) et il y a eu une diminution à 77% (90% C.I. : 32, 121) et à 94% (90% C.I. : 49, 139) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Patients présentant une insuffisance rénale

Oxycodone :

Pour l'ASC∞ de l'oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 153% (92% C.I. : 130, 182), à 166% (90% C.I. : 140, 196) et à 224% (90% C.I. : 190, 266) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 110% (90% C.I. : 94, 129), à 135% (90% C.I. : 115, 159) et à 167% (90% C.I. : 142, 196). Pour la t1/2z de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 149%, à 123% et à 142% pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Naloxone :

Pour l'ASC_t de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 2850% (90% C.I. : 369, 22042), à 3910% (90% C.I. : 506, 30243) et à 7612% (90% C.I. : 984, 58871) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la C_max de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 1076% (90% C.I. : 154, 7502), à 858% (90% C.I. : 123, 5981) et à 1675% (90% C.I. : 240, 11676) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison de l'insuffisance de données disponibles, la t_1/2z et l'ASC∞ correspondantes n'ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur les valeurs de l'ASC_t. Les ratios peuvent être influencés par l'incapacité de caractériser entièrement le profil sanguin de la naloxone chez les volontaires sains.

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l'ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 220% (92% C.I. : 148, 327), à 3708% (90% C.I. : 249, 550) et à 525% (90% C.I. : 354, 781) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la C_max de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 148% (90% C.I. :110, 197), à 202% (90% C.I. : 151, 271) et à 239% (90% C.I. : 179, 320). Pour la t_1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il n'y a pas eu de changement significatif pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

t*_1/2z : demi-vie d'élimination de la phase terminale

Abus

Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongée des comprimés, TARGINACT ne doit être ni cassé ni écrasé ni croqué, car cela pourrait conduire à une libération plus rapide des substances actives. De plus, lors de son administration intranasale, la naloxone a une vitesse d'élimination plus lente. Pour ces raisons, l'utilisation abusive de TARGINACT n'aura pas les effets voulus.

Chez des rats dépendants à l'oxycodone, l'administration intraveineuse du chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone selon le rapport 2:1 a provoqué un syndrome de sevrage.

La fréquence de survenue d'un effet indésirable est évaluée ainsi :

Très fréquent (³1/10),

Fréquent (³1/100, <1/10),

Peu fréquent (³1/1000, <1/100),

Rare (³1/10 000, <1/1000),

Très rare (<1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être évaluée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.

Effets indésirables dans le traitement de la douleur

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l'appétit jusqu'à perte de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie.

Peu fréquent : pensée anormale, anxiété, état confusionnel, dépression, diminution de la libido, nervosité, agitation.

Fréquence indéterminée : humeur euphorique, hallucinations, cauchemars.

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées, somnolence.

Peu fréquent : convulsions (en particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions), perturbation de l'attention, dysgueusie, troubles du langage, syncope, tremblement, léthargie.

Fréquence indéterminée : paresthésies, sédation.

Affections oculaires

Peu fréquent : défauts visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques

Peu fréquent : angine de poitrine en particulier chez les patients présentant une coronaropathie, palpitations.

Rare : tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur.

Peu fréquent : pression artérielle diminuée, pression artérielle augmentée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée, rhinorrhée, toux.

Rare : bâillements.

Fréquence indéterminée : dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, constipation, diarrhée, bouche sèche, dyspepsie, vomissements, nausées, flatulences.

Peu fréquent : distension abdominale.

Rare : troubles dentaires.

Fréquence indéterminée : éructations.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques, colique biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit, réactions cutanées, hyperhidrose.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent : contractures musculaires, contractions fasciculaires, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : impériosité mictionnelle.

Fréquence indéterminée : rétention urinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : asthénie, fatigue.

Peu fréquent : douleurs thoraciques, frissons, syndrome de sevrage médicamenteux, malaise, douleurs, œdème périphérique, soif.

Investigations :

Peu fréquent : perte de poids.

Rare : prise de poids.

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures

Peu fréquent : lésions dues à des accidents.

Pour le chlorhydrate d'oxycodone, les effets indésirables additionnels suivants ont été décrits :

En raison de ses propriétés pharmacologiques, le chlorhydrate d'oxycodone peut provoquer une dépression respiratoire, un myosis, un spasme bronchique ou des spasmes des muscles lisses ainsi qu'une abolition du réflexe de la toux.

Infections et infestations

Rare : herpès.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : déshydratation.

Rare : augmentation de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : altération de l'humeur et modification de la personnalité, diminution de l'activité, hyperactivité psychomotrice.

Peu fréquent : agitation, troubles de la perception (par exemple : sensation de déréalisation), pharmacodépendance.

Fréquence indéterminée : agressivité.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : troubles de la concentration, migraine, hypertonie, contractions musculaires involontaires, hypoesthésie, coordination anormale.

Fréquence indéterminée : hyperalgésie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : troubles auditifs.

Affections vasculaires

Peu fréquent : vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : hoquet.

Peu fréquent : dysphagie, iléus, ulcération buccale, stomatite.

Rare: mélaena, saignements gingivaux.

Fréquence indéterminée : caries dentaires.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : sécheresse cutanée.

Rare : urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : hypogonadisme.

Fréquence indéterminée : aménorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : œdème, tolérance au médicament.

Fréquence indéterminée : syndrome de sevrage néonatal.

Effets indésirables dans le traitement du syndrome des jambes sans repos

La liste ci-dessous reflète les effets indésirables observés avec TARGINACT dans un essai clinique sur 12 semaines randomisé, contrôlé versus placebo, ayant inclus un total de 150 patients sous TARGINACT et de 154 patients sous placebo, pour des doses comprises entre 10 mg/5 mg et 80 mg/40 mg de chlorhydrate d'oxycodone / chlorhydrate de naloxone. Les effets indésirables associés à ce médicament dans le traitement de la douleur et non observés dans la population de l'étude du SJSR ont été ajoutés en fréquence indéterminée.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l'appétit jusqu'à perte de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie, dépression.

Peu fréquent : baisse de la libido, accès de sommeil.

Fréquence indéterminée : pensée anormale, anxiété, état confusionnel, nervosité, agitation, humeur euphorique, hallucinations, cauchemars.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées, somnolence.

Fréquent : sensations vertigineuses, perturbation de l'attention, tremblements, paresthésies.

Peu fréquent : dysgeusie.

Fréquence indéterminée : convulsion (en particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions), sédation, troubles du langage, syncope, léthargie.

Affections oculaires

Fréquent : troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : angine de poitrine en particulier chez les patients présentant une coronaropathie, palpitations, tachycardies.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur, diminution de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée.

Fréquence indéterminée : toux, rhinorrhée, dépression respiratoire, bâillements.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Constipation, nausées.

Fréquent : douleurs abdominales, bouche sèche, vomissements.

Peu fréquent : flatulences.

Fréquence indéterminée : distension abdominale, diarrhée, dyspepsie, éructations, troubles dentaires.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, gamma-glutamyltransférase augmentés).

Fréquence indéterminée : colique biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : hyperhidrose.

Fréquent : prurit, réactions cutanées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquence indéterminée : contractures musculaires, contractions musculaires, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : impériosité mictionnelle, rétention urinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fatigue.

Fréquent : douleur thoracique, frissons, soif, douleurs.

Peu fréquent : syndrome de sevrage médicamenteux, œdème périphérique.

Fréquence indéterminée : malaise, asthénie.

Investigations

Fréquence indéterminée : perte de poids, prise de poids.

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures

Peu fréquent : lésions dues à des accidents.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

Dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,

Bronchopneumopathie obstructive chronique sévère,

Cœur pulmonaire,

Asthme bronchique aigu sévère,

Iléus paralytique non induit par les opioïdes,

Insuffisance hépatique modérée à sévère.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de TARGINACT chez la femme enceinte et pendant l'accouchement.

Les données limitées sur l'utilisation de l'oxycodone au cours de la grossesse n'ont pas mis en évidence une augmentation du risque de malformation congénitale. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la naloxone chez la femme enceinte. Cependant, après l'utilisation de ce médicament, les concentrations systémiques de la naloxone chez la femme sont très faibles .

L'oxycodone et la naloxone traversent la barrière placentaire.

Aucune étude animale n'a été réalisée avec l'association oxycodone/naloxone .

Les études animales réalisées soit avec l'oxycodone, soit avec la naloxone, n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes ou embryotoxiques.

L'utilisation prolongée de l'oxycodone chez la femme enceinte peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Son administration pendant l'accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice est supérieur aux risques encourus pour l'enfant à naître ou pour le nouveau-né.

Allaitement

L'oxycodone passe dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 3,4:1 a été mesuré et les effets de l'oxycodone chez l'enfant allaité, sont donc prévisibles. Il n'y a pas de données disponibles sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.

Cependant, après la prise de ce médicament, les concentrations systémiques de la naloxone sont très faibles .

Le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, en particulier lors de la prise de plusieurs doses de ce médicament par la mère qui allaite.

Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TARGINACT.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée concernant la fertilité.

Symptômes

En fonction des antécédents médicaux du patient, un surdosage en TARGINACT peut se manifester par des symptômes induits par l'oxycodone (agoniste des récepteurs aux opioïdes) ou par la naloxone (antagoniste des récepteurs aux opioïdes).

Les symptômes d'un surdosage en oxycodone incluent : myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur, hypotonie, bradycardie et hypotension. Un coma, un œdème pulmonaire non-cardiogénique et/ou une insuffisance circulatoire peuvent survenir dans les cas les plus graves et être fatals.

La survenue des symptômes d'un surdosage dû à la naloxone est peu probable.

Conduite d'urgence

Le syndrome de sevrage dû à un surdosage en naloxone nécessite un traitement symptomatique approprié sous surveillance médicale stricte.

Les symptômes suggérant un surdosage en oxycodone peuvent être traités par l'administration d'antagonistes des opioïdes (par exemple : naloxone 0,4-2 mg par voie intraveineuse). L'administration doit être répétée toutes les 2-3 minutes, en fonction de l'état clinique du patient. Il est également possible d'administrer par perfusion, 2 mg de naloxone dans 500 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5% (0,004 mg/ml de naloxone). Le débit de la perfusion doit être réglé en fonction des bolus précédemment administrés et adapté à la réponse du patient.

Un lavage gastrique peut être envisagé.

Un choc vasculaire observé lors d'un surdosage peut nécessiter la mise en œuvre d'un traitement symptomatique (ventilation artificielle, oxygène, vasopresseurs et remplissage vasculaire). Un arrêt cardiaque ou une arythmie peut nécessiter de pratiquer un massage cardiaque ou une défibrillation. En cas de nécessité, le patient devra être placé sous ventilation artificielle. La volémie et l'équilibre électrolytique doivent être contrôlés.

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées .

Les médicaments ayant un effet dépresseur sur le Système Nerveux Central (SNC) incluent (mais ne sont pas limités à) : les autres opioïdes, les anxiolytiques, les hypnotiques et les sédatifs (dont les benzodiazépines), les anti-dépresseurs, les antipsychotiques, les anti-histaminiques et les anti-émétiques.

L'alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques de TARGINACT, la prise concomitante d'alcool et de TARGINACT doit être évitée.

Des modifications dans les deux sens de l'INR (Temps de Quick), avec un impact cliniquement significatif, ont été observées chez des patients traités de façon concomitante par de l'oxycodone et par des anticoagulants dérivés de la coumarine.

L'oxycodone est métabolisé principalement par les voies du CYP3A4 et en partie par celle du CYP2D6 . Les activités de ces voies métaboliques peuvent être inhibées ou induites par la co-administration de divers médicaments et aliments. Il peut être nécessaire d'ajuster les doses de TARGINACT en conséquence.

Les inhibiteurs du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides (par exemple la clarithromycine, l'érythromycine, la télithromycine), les agents antifongiques azolés (par exemple le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, le posaconazole), les inhibiteurs de protéase (par exemple le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir, le saquinavir), la cimétidine et le pamplemousse (jus et fruit), peuvent diminuer la clairance de l'oxycodone et conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone. Il peut être nécessaire de réduire les doses de ce médicament et de procéder à une nouvelle titration.

Les inducteurs du CYP3A4, comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent induire le métabolisme de l'oxycodone et augmenter la clairance du médicament, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de l'oxycodone. La prudence est conseillée et une titration supplémentaire peut être nécessaire pour atteindre un niveau adéquat de contrôle de la douleur.

Théoriquement, les médicaments qui inhibent l'activité du CYP2D6, comme la paroxétine, la fluoxétine et la quinidine, peuvent diminuer la clairance de l'oxycodone et conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone. L'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 a eu un effet non significatif sur l'élimination de l'oxycodone et n'a pas d'influence sur ses effets pharmacodynamiques.

Des études in vitro sur le métabolisme indiquent qu'il n'est attendu aucune conséquence clinique significative de l'interaction oxycodone/naloxone. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la probabilité d'une interaction cliniquement significative avec le paracétamol, l'acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l'association oxycodone-naloxone est minime.

Le principal risque encouru lors d'une prise excessive d'opioïdes est la dépression respiratoire.

TARGINACT doit être administré avec précaution chez les personnes âgées ou affaiblies, chez les patients présentant un iléus paralytique induit par les opioïdes, une insuffisance respiratoire sévère, un myxœdème, une hypothyroïdie, une maladie d'Addison (insuffisance corticosurrénalienne), une psychose toxique, une lithiase biliaire, une hypertrophie de la prostate, en cas d'alcoolisme, de delirium tremens, de pancréatite, d'hypotension, d'hypertension, de maladies cardiovasculaires préexistantes, de traumatisme crânien (en raison du risque d'augmentation de la pression intracrânienne) et d'épilepsie, ainsi que chez les patients prédisposés aux convulsions.

La prudence est recommandée pour les patients traités par des IMAO ou des dépresseurs du SNC.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou d'autres médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante d'opioïdes, y compris de chlorhydrate d'oxycodone et des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options de traitement ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrire Targinact en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de connaître ces symptômes .

TARGINACT doit également être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère. Une surveillance médicale est particulièrement nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

La diarrhée doit être considérée comme un effet possible de la naloxone.

Chez les patients recevant un traitement prolongé, le changement par TARGINACT peut entraîner un syndrome de sevrage en début de traitement. Une surveillance particulière doit être mise en place chez ces patients.

TARGINACT n'est pas adapté au traitement du syndrome de sevrage.

Lors d'une administration prolongée, le patient peut développer une accoutumance au médicament se manifestant par la nécessité d'augmenter les doses pour maintenir l'effet souhaité. L'administration chronique de TARGINACT peut conduire à une dépendance physique. Un syndrome de sevrage peut apparaître en cas d'arrêt brutal du traitement. Lorsque le traitement n'est plus nécessaire, il est conseillé de diminuer progressivement les doses journalières afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage .

Il est possible qu'une dépendance psychique (addiction) puisse apparaître après l'administration d'analgésiques opioïdes dont TARGINACT. TARGINACT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de toxicomanie ou d'alcoolisme. L'oxycodone, seul, présente un risque d'abus équivalent aux autres opioïdes forts.

Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongée des comprimés à libération prolongée, ils doivent être avalés entiers et ne doivent pas être divisés, cassés, croqués ou écrasés. Diviser, casser, croquer ou écraser les comprimés à libération prolongée, pour faciliter leur administration, conduit à la libération plus rapide des substances actives et à l'absorption d'une dose potentiellement fatale d'oxycodone .

La prise concomitante d'alcool et de TARGINACT doit être évitée car elle peut entraîner une augmentation des effets indésirables de TARGINACT.

Aucune étude clinique n'a évalué l'efficacité et la tolérance de TARGINACT chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, son utilisation chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients présentant un cancer avec carcinose péritonéale ou un cancer digestif ou pelvien à un stade avancé avec un syndrome sub-occlusif. Par conséquent, l'utilisation de TARGINACT n'est pas recommandée chez ces patients.

L'administration de TARGINACT n'est pas recommandée avant et pendant les 12-24 heures suivant une intervention chirurgicale. La première prise de TARGINACT après l'intervention chirurgicale est déterminée à partir d'une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l'étendue de l'intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l'état général du patient.

Il faut dissuader les toxicomanes de toute utilisation abusive de TARGINACT.

L'utilisation abusive de TARGINACT, par voie parentérale, intranasale ou orale, chez les individus dépendants aux agonistes opioïdes tels que l'héroïne, la morphine ou la méthadone peut provoquer un syndrome de sevrage prononcé – en raison de l'effet antagoniste de la naloxone sur les récepteurs aux opioïdes – ou intensifier le syndrome de sevrage déjà présent .

TARGINACT est constitué d'une matrice comportant deux polymères conçue uniquement pour une administration par voie orale. L'utilisation abusive par voie parentérale des constituants du comprimé à libération prolongée (en particulier du talc) peut entraîner la survenue d'une nécrose tissulaire locale et de granulomes pulmonaires, ou provoquer d'autres effets indésirables graves et potentiellement fatals.

La matrice vide du comprimé peut être retrouvée dans les selles.

Les opioïdes, tels que l'oxycodone, peuvent avoir une action pharmacologique sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Certaines modifications peuvent être observées telles qu'une augmentation de la prolactinémie et une diminution de la cortisolémie et de la testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques.

L'utilisation de TARGINACT comme agent dopant peut être dangereuse pour la santé. L'utilisation de TARGINACT peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).