Résumé des caractéristiques du médicament - TOLTERYA

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale.

La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques présentant une plus grande sélectivité pour la vessie que pour les glandes salivaires, in vivo. Un des métabolites de la toltérodine, (dérivé 5-hydroxy-méthylé), présente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère.

L'effet du traitement peut être attendu dans les 4 semaines.

Effet du traitement avec 2 mg de toltérodine deux fois par jours après 4 et 12 semaines, respectivement, comparé au placebo (données cumulées). Modification en valeur absolue et en pourcentage par rapport à la valeur initiale.

Variable	Etudes sur 4 semaines			Etudes sur 12 semaines
	Toltérodine 2 mg deux fois par jour	Placebo	Significativité statistique par rapport au placebo	Toltérodine 2 mg deux fois par jour	Placebo	Significativité statistique par rapport au placebo
Nombre de mictions par 24 heures	-1,6 (-14 %) n = 392	-0,9 (-8 %) n = 189	*	-2,3 (-20 %) n = 354	-1,4 (-12 %) n = 176	**
Nombre d'épisodes d'incontinence par 24 heures	-1,3 (-38 %) n = 288	-1,0 (-26 %) n = 151	n.s.	-1,6 (-47 %) n = 299	-1,1 (-32 %) n = 145	*
Volume mictionnel moyen (mL)	+25 (+17 %) n = 385	+12 (+8 %) n = 185	***	+35 (+22 %) n = 354	+10 (+6 %) n = 176	***
Nombre de patients sans ou avec des troubles vésicaux minimes après le traitement (%)	16 % n= 394	7 % n = 190	**	19 % n = 356	15 % n = 177	n.s.

n.s = non significatif ; * = p ≤ 0,05 ; ** = p≤ 0,01; *** = p≤ 0,001;

L'effet de la toltérodine a été évalué chez des patients ayant subi un examen urodynamique à l'entrée dans l'étude et qui, selon le résultat urodynamique, ont été répartis dans un groupe urodynamique positif (impériosité motrice) ou urodynamique négatif (impériosité sensitive). Au sein de chaque groupe, les patients ont été randomisés pour recevoir la toltérodine ou un placebo. L'étude n'a pas pu fournir de preuve convaincante que la toltérodine avait des effets supérieurs au placebo chez les patients atteints d'impériosité sensitive.

Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT ont été étudiés sur des ECG obtenus auprès de plus de 600 patients traités, comprenant des patients âgés et des patients avec une pathologie cardiovasculaire préexistante. Les modifications des intervalles QT entre le groupe recevant le placebo et le groupe recevant le traitement ne diffèrent pas significativement.

L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a fait l'objet d'une étude supplémentaire chez 48 volontaires sains hommes et femmes âgés de 18 à 55 ans. Les sujets ont reçu 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour de toltérodine à libération immédiate. Au pic de concentration de toltérodine (1 heure), les résultats (corrigés par la méthode de Fridericia) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de toltérodine de 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour, respectivement, et de 19,3 ms pour la moxifloxacine (400 mg) utilisée comme témoin interne actif. Un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique a permis d'évaluer que les allongements de l'intervalle QTc observés chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg deux fois par jour étaient comparables à ceux observés chez les métaboliseurs rapides recevant 4 mg deux fois par jour. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, indépendamment de leur profil métabolique, n'a dépassé 500 ms pour l'intervalle QTcF absolu ou 60 ms d'allongement par rapport à l'état initial, ces valeurs étant considérées comme des seuils d'intérêt particulier. Une dose de 4 mg deux fois par jour correspond à un pic d'exposition (Cmax) trois fois supérieur à celui obtenu avec la dose thérapeutique de toltérodine sous la forme de gélules à libération prolongée la plus importante.

Population pédiatrique :

L'efficacité chez la population pédiatrique n'a pas été établie. Deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle ont été réalisées sur 12 semaines en utilisant des gélules à libération prolongée de toltérodine. Au total 710 enfants (486 sous toltérodine et 224 sous placebo) âgés de 5 à 10 ans présentant une pollakiurie, une incontinence urinaire par impériosité ont été étudiés.

Caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques pour cette formulation

La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et son métabolite 5-hydroxy-méthylé atteignent les concentrations plasmatiques maximales 1 à 3 heures après leur administration. La demi-vie de la toltérodine donnée sous forme de comprimé est de 2 à 3 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6). Les concentrations à l'équilibre sont atteintes en 2 jours après l'administration des comprimés.

L'alimentation n'a pas d'effet sur l'exposition à la toltérodine libre et sur le métabolite 5-hydroxyméthylé chez les métaboliseurs rapides, bien que les taux de toltérodine augmentent avec la prise de nourriture. De même, des modifications cliniquement significatives ne sont pas attendues chez les métaboliseurs lents.

Absorption

Après administration orale, la toltérodine est métabolisée par le CYP2D6 lors du premier passage hépatique, conduisant ainsi à la formation du métabolite 5-hydroxyméthylé, pharmacologiquement actif.

La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17 % chez les métaboliseurs rapides, la majorité des patients, et de 65 % chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6).

Distribution

La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions libres sont de 3,7 % et 36 %, respectivement. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 L.

Elimination

La toltérodine est fortement métabolisée par le foie après une administration par voie orale. La principale voie métabolique fait intervenir l'enzyme polymorphe CYP2D6 et conduit à la formation du métabolite 5-hydroxyméthylé. L'étape suivante conduit à la formation des métabolites acide 5-carboxylique et acide 5-carboxylique désalkylé, qui représentent respectivement 51 % et 29 % des métabolites urinaires. Une partie (environ 7 %) de la population est déficiente en activité de CYP2D6. La voie métabolique décrite pour ces patients (métaboliseurs lents) est une désalkylation via le CYP3A4 conduisant à la toltérodine N-désalkylée, métabolite qui ne contribue pas à l'effet clinique. Le reste de la population est constitué par les métaboliseurs rapides. La clairance systémique de la toltérodine chez les métaboliseurs rapides est d'environ 30 L/h. Chez les métaboliseurs lents, la diminution de la clairance conduit à des concentrations plasmatiques de tolterodine significativement supérieures (environ 7 fois) et des concentrations négligeables du métabolite 5-hydroxyméthylé sont observées.

Le métabolite 5-hydroxyméthylé est pharmacologiquement actif et équivalent à la toltérodine. Du fait de la différence de liaison aux protéines entre la toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé, la quantité (ASC) de toltérodine libre chez les métaboliseurs lents est similaire à la quantité associant la toltérodine libre et son métabolite 5-hydroxyméthylé chez les patients ayant une activité CYP2D6 et recevant la même posologie. La sécurité, la tolérance et la réponse clinique sont similaires, indépendamment du phénotype.

L'excrétion de la radioactivité après l'administration de [¹⁴C]-toltérodine est d'environ 77 % dans l'urine et 17 % dans les selles. Moins de 1 % de la dose est éliminé sous une forme inchangée, et environ 4 % sous la forme du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent environ 51 % et 29 %, respectivement, de l'excrétion urinaire.

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Populations spécifiques

Insuffisants hépatiques

Insuffisants rénaux

La quantité moyenne de toltérodine libre et du métabolite 5-hydroxyméthylé est doublée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de l'insuline DFG ≤ 30 mL/min). Les concentrations plasmatiques des autres métabolites étaient nettement augmentées (jusqu'à 12 fois) chez ces patients. La pertinence clinique de l'augmentation de ces métabolites n'est pas connue.

Enfants

L'exposition à la fraction active par mg de dose est similaire chez les adultes et les adolescents.

En raison de son effet pharmacologique, la toltérodine peut entraîner des effets anti-muscariniques légers à modérés, tels qu'une sécheresse de la bouche, une dyspepsie et une sécheresse oculaire.

Le tableau ci-dessous présente les données relatives à la toltérodine rapportées dans des essais cliniques et depuis sa commercialisation. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sécheresse de la bouche, qui est survenue chez 35 % des patients traités avec la toltérodine et chez 10 % des patients traités par le placebo. Des céphalées ont également été rapportées très fréquemment, et sont survenues chez 10,1 % des patients traités avec la toltérodine et 7,4 % des patients traités par le placebo.

Classe de Système d'Organe	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)
Infections et infestations		Bronchite
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité non autrement indiquée	Réactions anaphylactoïdes
Troubles psychiatriques			Nervosité	Confusion, hallucinations, désorientation
Affections du système nerveux	Céphalées	Etourdissement, somnolence, paresthésie	Altération de la mémoire
Affections oculaires		Sécheresse oculaire, troubles de la vision comprenant les troubles de l'accommodation
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Vertiges
Affections cardiaques		Palpitations	Tachycardie, insuffisance cardiaque, arythmie
Affections vasculaires				Rougeur
Affections gastro-intestinales	Sécheresse de la bouche	Dyspepsie, constipation, douleur abdominale, flatulence, vomissements, diarrhée	Reflux gastro-œsophagien
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Sécheresse cutanée		Angio-œdème
Affections du rein et des voies urinaires		Dysurie, rétention urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue, douleur thoracique, œdème périphérique
Investigations		Prise de poids

Des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par exemple confusion, désorientation, délire) ont été rapportés après initiation d'un traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.

Population pédiatrique

Au cours de deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, conduites sur 12 semaines et dans lesquelles un total de 710 patients pédiatriques furent inclus, la proportion de patients présentant des infections des voies urinaires, une diarrhée et un comportement anormal était plus élevée chez les patients traités par la toltérodine que chez ceux traités par le placebo (infection des voies urinaires: toltérodine 6,8 %, placebo 3,6 %; diarrhée: toltérodine 3,3 %, placebo 0,9 %; comportement anormal: toltérodine 1,6 %, placebo 0,4 %).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

Rétention urinaire,

Glaucome à angle fermé non contrôlé,

Myasthénie grave,

Rectocolite hémorragique grave,

Mégacôlon toxique

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel pour l'humain n'est pas connu. Par conséquent, la toltérodine est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement

Aucune donnée relative au passage de la toltérodine dans le lait maternel n'est disponible. L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.

La plus forte dose de L-tartrate de toltérodine administrée en prise unique à des volontaires était de 12,8 mg. Les effets indésirables les plus sévères observés ont été des troubles de l'accommodation et des difficultés mictionnelles.

En cas de surdosage avec la toltérodine, faire un lavage gastrique et administrer du charbon activé. Traiter les symptômes de telles façons :

Effets anticholinergiques centraux sévères (hallucination, excitation sévère) : traiter avec de la physostigmine.

Convulsions ou excitation importante : traiter avec des benzodiazépines.

Insuffisance respiratoire : mettre en place une assistance respiratoire.

Tachycardie : traiter avec des bêta-bloquants.

Rétention urinaire : traiter par cathétérisme.

Mydriase : traiter avec un collyre de pilocarpine, et/ou placer le patient dans une pièce sombre.

Un allongement de l'intervalle QT a été observé à une dose quotidienne totale de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (deux fois la dose quotidienne recommandée de toltérodine à libération immédiate et qui équivaut aussi à 3 fois l'exposition maximale pour les gélules de toltérodine à libération prolongée) administrée pendant plus de quatre jours. En cas de surdosage de toltérodine, des mesures de suivi standard pour la prise en charge de l'allongement de l'intervalle QT doivent être prises.

Un traitement concomitant par voie systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les antibiotiques macrolides (par exemple, l'érythromycine et la clarithromycine), les agents antifongiques (par exemple le kétoconazole et l'itraconazole) et les antiprotéases est déconseillé en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 avec (en conséquence) un risque de surdosage .

Un traitement concomitant avec d'autres médicaments qui possèdent des propriétés anti-muscariniques peut entraîner un effet thérapeutique et des effets indésirables plus prononcés. A l'inverse, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être réduit par l'administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques de type muscarinique.

L'effet des prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peut être diminué par la toltérodine.

Un traitement concomitant par la fluoxétine (puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative en raison d'une équivalence d'activité entre la toltérodine et son métabolite CYP2D6 dépendant, la 5-hydroxyméthyl toltérodine.

Les études d'interaction médicamenteuse n'ont révélé aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).

Une étude clinique a montré que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique de CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. En conséquence, lors d'une administration concomitante avec la toltérodine, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes n'est pas attendue.

La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant :

Un syndrome obstructif vésical significatif avec risques de rétention urinaire,

Des troubles gastro-intestinaux obstructifs, par exemple une sténose du pylore,

Une neuropathie autonome,

Une hernie hiatale,

Un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.

Il a été démontré qu'une dose quotidienne orale totale de 4 mg (dose thérapeutique) et de 8 mg (dose supra-thérapeutique) de toltérodine à libération immédiate allongent l'intervalle QTc . La signification clinique de ces observations n'est pas certaine et dépendra des facteurs de risques propres à chaque patient et des susceptibilités individuelles.

La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risques d'allongement de l'intervalle QT, tels que :

Un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis et documenté

Des perturbations électrolytiques telles que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie

Une bradycardie

Des maladies cardiaques préexistantes (par exemple une cardiomyopathie, une ischémie du myocarde, une arythmie, une insuffisance cardiaque congestive)

L'administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, comprenant des anti-arythmiques de classe IA (par exemple la quinidine, la procaïnamide) et de classe III (par exemple l'amiodarone, le sotalol).

Ceci est particulièrement vrai lors de la prise d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 .

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité .

Comme pour tous les traitements des symptômes de l'impériosité et de l'incontinence urinaire par impériosité, une origine organique à l'impériosité et à la pollakiurie doit être recherchée avant tout traitement.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.