Résumé des caractéristiques du médicament - VITAROS

Chez les hommes à partir de 18 ans, traitement de la dysfonction érectile, définie par l'incapacité à atteindre ou à maintenir une érection suffisante du pénis pour permettre une activité sexuelle satisfaisante.

La structure chimique de l'alprostadil est identique à celle de la prostaglandine E1, dont l'action comporte une vasodilatation des vaisseaux sanguins du tissu érectile des corps caverneux et une augmentation du débit des artères caverneuses, entraînant une rigidité pénienne.

L'érection apparaît dans un délai de 5 à 30 minutes suivant l'administration de VITAROS. La demi-vie de l'alprostadil est courte chez l'homme et l'amélioration des érections dure 1 à 2 heures après application.

Absorption

La biodisponibilité absolue par voie locale n'a pas été déterminée. Lors d'une étude pharmacocinétique, des patients atteints de dysfonction érectile ont été traités par 100 mg de Vitaros Crème, aux doses de 100, 200 et 300 μg d'alprostadil. Les concentrations plasmatiques de la PGE1, et de son métabolite, PGE0, étaient faibles ou indétectables chez la majorité des sujets à la plupart des temps de mesure post administration et les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas pu être estimés. Les valeurs de la Cmax et celles de l'ASC de la 15-céto-PGE0 étaient faibles et présentaient une augmentation dose-proportionnelle inférieure à la dose dans l'intervalle de doses compris entre 100 et 300 μg. Les concentrations plasmatiques maximales de 15-céto-PGE0 ont été atteintes dans l'heure suivant l'administration.

Tableau 2 : Moyennes (ET) des paramètres pharmacocinétiques de la 15-céto-13,14-dihydro-PGE1.

Distribution

Après administration de l'alprostadil dans le méat et le gland du pénis, l'alprostadil est rapidement absorbé dans le corps spongieux et les corps caverneux par l'intermédiaire de vaisseaux collatéraux. Le reste passe dans la circulation veineuse pelvienne via les veines drainant le corps spongieux.

Biotransformation

Suite à une administration locale, la PGE1 est rapidement métabolisée localement en 15-céto-PGE1 par oxydation enzymatique du groupement 15-hydroxyle. La 15-céto-PGE1 conserve seulement 1 à 2 % de l'activité biologique de la PGE1 et elle est rapidement transformée pour devenir le métabolite inactif le plus abondant, la 13, 14-dihydro, 15-céto-PGE qui est éliminée principalement par voie rénale et par voie hépatique.

Élimination

Après administration intraveineuse d'alprostadil marqué au tritium chez l'homme, le produit marqué disparaît rapidement de la circulation sanguine, dans les 10 premières minutes, et seule une faible radioactivité subsiste dans le sang au bout d'1 heure. Les métabolites de l'alprostadil sont principalement éliminés par voie rénale, environ 90 % de la dose intraveineuse administrée étant retrouvés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration. Le reste est excrété dans les fèces. Il n'existe aucun élément en faveur d'une rétention tissulaire de l'alprostadil ou de ses métabolites après administration intraveineuse.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Affections pulmonaires

Chez les patients atteints d'affections pulmonaires, la capacité d'élimination du médicament peut être diminuée. Chez les patients présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë, la métabolisation au premier passage dans les poumons de la PGE1 administrée par voie intraveineuse a été réduite d'environ 15 %, comparativement à un groupe témoin de patients dont la fonction respiratoire était normale.

Genre

Les effets du genre sur la pharmacocinétique de VITAROS n'ont pas été étudiés et il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques chez les partenaires féminines.

Sujets âgés, enfants

Les effets de l'âge sur la pharmacocinétique de l'alprostadil par voie locale n'ont pas été étudiés. VITAROS n'est pas indiqué chez l'enfant ou les sujets de moins de 18 ans.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de traitements par VITAROS sont présentés dans le tableau ci-dessous. (Très fréquent ≥1/10 ; fréquent ≥1/100, <1/10 ; peu fréquent ≥1/1000, <1/100 ; rare ≥1/10 000, <1/1 000 ; très rare <1/10 000)

Le priapisme (érection se prolongeant plus de 4 heures) est un trouble grave nécessitant une prise en charge rapide par un médecin.

Tableau 1 : Effets indésirables

Populations particulières

* Il n'existe pas de signe manifeste que l'alprostadil augmente le risque d'événements cardiovasculaires, autres que les effets vasodilatateurs. Toutefois, les patients présentant une affection sous-jacente ou des facteurs de risque restent exposés à un risque accru en lien avec l'augmentation de l'activité sexuelle/physique associée à l'utilisation de l'alprostadil (voir 4.3 et 4.4)

VITAROS ne doit pas être utilisé chez les patients dans les cas suivants :

troubles sous-jacents tels qu'une hypotension orthostatique, un infarctus du myocarde ou une syncope,

hypersensibilité connue à l'alprostadil ou à l'un des autres composants de Vitaros,

affections susceptibles de prédisposer le patient à un priapisme, telles qu'une anémie falciforme ou la présence du trait drépanocytaire, une hyperplaquettose, une polyglobulie, un myélome multiple ou une leucémie.

existence d'une anomalie anatomique du pénis comme par exemple un hypospadias sévère, chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis, comme une courbure du pénis, et chez les patients présentant une urétrite ou une balanite (inflammation/infection du gland du pénis).

patient présentant un risque de thrombose veineuse ou présentant un syndrome d'hyperviscosité et donc exposé à un risque accru de priapisme (rigidité pénienne se prolongeant 4 heures ou plus).

Vitaros ne doit pas être utilisé chez les patients pour lesquels une activité sexuelle est déconseillée, comme par exemple en cas d'instabilité cardiovasculaire ou cérébrovasculaire.

Vitaros ne doit pas être utilisé lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, sauf si le couple utilise un préservatif.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de VITAROS chez la femme enceinte. L'exposition indirecte des femmes à l'alprostadil est probablement faible.

Les données obtenues chez l'animal à des doses plus fortes d'alprostadil mettent en évidence une toxicité sur la reproduction .

Les femmes enceintes ne doivent pas être exposées à VITAROS.

Allaitement

On ne sait pas si une exposition indirecte à l'alprostadil présent dans VITAROS provoque une excrétion importante dans le lait maternel. Il est déconseillé d'utiliser VITAROS pendant l'allaitement.

Fertilité

Chez le lapin mâle, une atrophie des tubes séminifères des testicules a été observée après administration répétée. Chez l'homme, on ne sait pas si VITAROS a un effet sur la fertilité masculine.

Il n'a pas été signalé de surdosage nécessitant un traitement lors de l'utilisation de VITAROS. Un surdosage en VITAROS est susceptible d'entraîner une hypotension, une syncope, des sensations de vertige, des douleurs péniennes et éventuellement un priapisme (rigidité pénienne persistant plus de 4 heures). Un priapisme peut être à l'origine d'une aggravation permanente de la dysfonction érectile. Les patients chez lesquels est suspecté un surdosage et présentant ces symptômes devront faire l'objet d'une surveillance médicale jusqu'à la disparition des symptômes systémiques ou locaux.

Il convient d'avertir le patient de la nécessité de consulter un médecin en cas d'érection se prolongeant 4 heures ou plus. Les mesures suivantes peuvent être mises en œuvre :

Le patient doit être en décubitus dorsal ou latéral. Appliquer alternativement une vessie de glace sur la face interne de la partie supérieure de chaque cuisse pendant deux minutes (cette manœuvre occasionne en principe l'ouverture des valves veineuses par voie réflexe). En l'absence de réponse au bout de 10 minutes, arrêter ce traitement.

En cas d'échec de ce traitement avec persistance de la rigidité pénienne au-delà de 6 heures, il convient d'avoir recours à un drainage pénien par aspiration. En respectant les règles d'asepsie, introduire une aiguille à ailettes de 19 à 21 G dans le corps caverneux et aspirer 20 à 50 ml de sang. Cette opération entraîne en principe une détumescence du pénis. Si nécessaire, la manœuvre peut être aussi effectuée du côté controlatéral du pénis.

En cas d'échec de la manœuvre précédente, il est recommandé d'injecter un agoniste alpha adrénergique par voie intracaverneuse. Bien que les contre-indications habituelles à l'administration intra-pénienne d'un vasoconstricteur ne s'appliquent pas au traitement du priapisme, ce geste thérapeutique impose la prudence. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées de façon continue pendant l'exécution de ce geste. Une extrême prudence s'impose chez les malades présentant une coronaropathie, une hypertension artérielle non équilibrée ou une ischémie cérébrale ainsi que chez ceux traités par un inhibiteur de la monoamine oxydase. Dans cette dernière éventualité, l'opérateur doit disposer des moyens nécessaires à la prise en charge d'une crise hypertensive.

Préparer une solution de phényléphrine à 200 μg/ml et injecter 0,5 à 1 ml de cette solution toutes les 5 à 10 minutes. Une alternative consiste à injecter une solution d'adrénaline à 20 μg/ml. Si nécessaire, cette injection peut être suivie d'une nouvelle évacuation de sang par aspiration à l'aide de la même aiguille à ailettes. La dose de phényléphrine ne doit pas dépasser 1 mg, celle d'adrénaline est quant à elle de 100 μg au maximum (5 ml de solution).

Une autre alternative thérapeutique consiste à utiliser du métaraminol, mais il convient de souligner que des cas de crises hypertensives aboutissant au décès ont été rapportés sous ce traitement. En cas d'échec de cette dernière mesure, il convient d'adresser immédiatement le patient en vue d'une prise en charge chirurgicale.

Il n'a pas été réalisé d'étude d'interaction d'ordre pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec VITAROS. Compte tenu de la nature de son métabolisme (voir « Propriétés Pharmacocinétiques », section 5.2), les interactions médicamenteuses sont jugées peu probables.

Effet d'interaction

La sécurité et l'efficacité de VITAROS en association avec d'autres traitements utilisés pour la dysfonction érectile, en particulier les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5), à savoir le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil, n'ont pas été étudiées. En conséquence, VITAROS ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs de la PDE5. VITAROS et les inhibiteurs de la PDE5 ayant des effets cardiovasculaires, il n'est pas possible d'exclure une augmentation du risque cardiovasculaire supplémentaire.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée concernant VITAROS en association avec des implants péniens ou avec des spasmolytiques qui relâchent la musculature lisse comme la papavérine, ni avec des médicaments utilisés pour induire des érections tels que les antagonistes des récepteurs alpha adrénergiques (par exemple, la phentolamine par voie intracaverneuse ou le moxisylyte). Il existe un risque de priapisme (érection anormalement prolongée et douloureuse) en cas d'association.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée concernant VITAROS en association avec des sympathomimétiques, des décongestionnants ou des anorexigènes. Une diminution de l'activité de l'alprostadil est possible en cas d'association (inhibition due à l'interaction médicamenteuse).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée concernant VITAROS en association avec des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires. Une association peut entraîner un risque accru de saignement urétral, d'hématurie.

Les patients recevant un traitement antihypertenseur ou vasoactif concomitant peuvent être exposés à un risque accru d'hypotension, notamment les sujets âgés.

Effets locaux :

Des érections se prolongeant plus de 4 heures (priapisme), bien que rares, ont été observées lors de l'utilisation de VITAROS. Un priapisme a été observé lors des deux études de 3 mois chez 1 patient (0,06 %) ainsi que lors de l'étude de plus de 6 mois chez 5 patients (0,4 %), dont 4 (0,3 %) dans le groupe 200 μg et 1 (0,1 %) dans le groupe 300 μg. Le patient doit consulter un médecin immédiatement en cas de priapisme. L'absence de traitement immédiat du priapisme peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

Des cas d'hypotension symptomatique (sensations de vertige) et de syncope ont été signalés chez un faible pourcentage de patients : 2 patients sur 459 (0,4 %), 6 patients sur 1591 (0,4 %) et 6 patients sur 1280 (0,5 %) respectivement aux doses de 100, 200 et 300 μg d'alprostadil, lors d'administrations effectuées au cours des études de phase III. Les patients devront être avertis de la nécessité d'éviter certaines activités comme la conduite ou la réalisation de tâches dangereuses qui seraient susceptibles d'occasionner des blessures en cas d'hypotension ou de syncope après administration de VITAROS.

Avant la mise en route du traitement par VITAROS, il convient d'écarter les causes traitables de la dysfonction érectile au moyen de méthodes diagnostiques appropriées.

Il n'a pas été réalisé d'études cliniques chez les patients ayant des antécédents de maladie neurologique ou de lésions rachidiennes.

La pharmacocinétique de VITAROS n'a pas été étudiée formellement chez les patients insuffisants hépatiques et/ou rénaux. Il peut être nécessaire de diminuer la dose chez ces populations en raison d'altérations du métabolisme.

Précautions générales :

VITAROS doit être appliqué conformément aux instructions fournies ci-dessus. Une exposition intra-urétrale accidentelle est susceptible de se traduire par des sensations de brûlure ou de picotements et des douleurs au niveau du pénis. Les effets d'une exposition urétrale plus longue et répétée de VITAROS ne sont pas connus.

Les patients doivent être informés que VITAROS n'offre aucune protection contre la transmission des maladies sexuellement transmissibles (MST). Il convient d'expliquer aux patients utilisant VITAROS et à leurs partenaires quelles sont les mesures de protection à prendre pour éviter la dissémination des agents pathogènes responsables de MST, notamment le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Les professionnels de santé doivent encourager leurs patients à informer leurs partenaires sexuels qu'ils utilisent VITAROS. Les partenaires d'utilisateurs de VITAROS sont susceptibles de présenter des événements indésirables, du type irritation vaginale essentiellement. L'utilisation d'un préservatif est par conséquent recommandée.

Les effets de VITAROS sur la muqueuse orale ou anale n'ont pas été étudiés. Il convient d'utiliser un préservatif en cas de rapport sexuel oral (fellation) ou anal.

VITAROS est dépourvu de propriétés contraceptives. Il est conseillé aux couples utilisant VITAROS d'avoir recours à une contraception adaptée si la partenaire est en âge de procréer.

On ne dispose d'aucune information concernant les effets de l'alprostadil aux premiers stades de la grossesse aux niveaux reçus par les partenaires. Il convient d'utiliser un préservatif lors de rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer, des femmes enceintes ou des femmes qui allaitent.

Seuls des préservatifs à base de latex ont fait l'objet d'études lors de l'utilisation du produit ; le risque que le préservatif soit endommagé ne peut donc pas être exclu si d'autres matières entrent dans sa composition.