Résumé des caractéristiques du médicament - Omnadren 250

Traitement substitutif d'un hypogonadisme masculin par déficit en testostérone affirmé par les signes cliniques et biologiques .

Les androgènes endogènes, sécrétés par les testicules, principalement la testostérone et son principal métabolite (DHT: dihydrotestostérone) sont responsables du développement des organes génitaux externes et internes, du maintien des caractères sexuels secondaires (développement de la pilosité, mue de la voix, apparition de la libido), d'un effet général d'anabolisme protidique, d'un développement de la musculature squelettique, de la distribution de la graisse corporelle et d'une réduction de l'élimination urinaire d'azote, de sodium, de potassium, de chlore, de phosphore et d'eau.

Les effets de la testostérone sur certains organes cibles ne se manifestent qu'après conversion au niveau périphérique de la testostérone en estradiol, qui se lie alors aux récepteurs des estrogènes des cellules cibles, par exemple, dans l'hypophyse, le tissu adipeux, le cerveau, l'os, le testicule et la prostate

Absorption

Omnadren 250 permet une libération et une absorption lentes de la testostérone par les surfaces des gencives et des joues en contact avec le comprimé. Le drainage buccal se faisant dans la veine cave supérieure, la libération trans-buccale de la testostérone évite l'effet de premier passage (hépatique), et limite ainsi le métabolisme et l'élimination. De ce fait, chez les patients hypogonadiques, les concentrations circulantes de testostérone obtenues avec Omnadren 250 sont proches des taux physiologiques (de 3,0 à 10,5 ng/ml (10,4 à 36,4 nmol/l)) des hommes jeunes en bonne santé.

Après la première application de Omnadren 250 , la concentration sérique maximale de testostérone est atteinte dans les 10 à 12 heures.

Dans les études cliniques, les concentrations sériques de testostérone sur une période de 24 heures étaient en moyenne de 5,40 ± 1,70 ng/ml (18,72 ± 5,90 nmol/l); au maximum de 9,00 ± 3,10 ng/ml (31,20 ± 10,75 nmol/l); et au minimum de 3,10 ± 1,40 ng/ml (10,75 ± 4,85 nmol/l).

Les concentrations sériques de testostérone atteignent l'état d'équilibre dans les 24 heures suivant le début du traitement. Après retrait du comprimé, la concentration sérique de testostérone diminue en dessous des valeurs normales dans les 2 à 4 heures. Omnadren 250 doit être pris deux fois par jour, cependant des taux physiologiques de testostérone peuvent être obtenus avec des périodes d'application allant jusqu'à 16 heures.

Biodisponibilité

La quantité de testostérone absorbée à partir de Omnadren 250 est estimée à 3,1 mg (ET 1,65 mg) pour un comprimé de 30 mg appliqué pendant 12 heures. Après application d'une dose unique de Omnadren 250 , la concentration moyenne est de 3,9 ng/ml (13,52 nmol/l).

Distribution

Au niveau sérique, la testostérone est principalement liée à la SHBG (sex hormone-binding globulin) et à l'albumine. La fraction liée à l'albumine se dissocie aisément de l'albumine et est considérée active. La fraction de testostérone liée à la SHBG est considérée inactive. La quantité de SHBG retrouvée dans le sérum et le taux de testostérone totale permettent de déterminer les fractions active et inactive. La capacité de liaison à la SHBG est élevée chez les enfants prépubères, diminue à la puberté et à l'âge adulte et augmente à nouveau pendant les dernières décennies de la vie. Environ 40 % de la testostérone plasmatique sont liés à la SHBG, 2 % sont libres, le reste étant lié à l'albumine et à d'autres protéines.

Métabolisme

La demi-vie de la testostérone varie considérablement selon les publications, allant de 10 à 100 minutes. L'inactivation de la testostérone a lieu principalement au niveau du foie. La testostérone est métabolisée par deux voies différentes en divers 17-cétostéroïdes, les métabolites actifs majeurs étant l'œstradiol et la dihydrotestostérone (DHT). La DHT se lie à la SHBG avec une plus grande affinité que la testostérone. Dans de nombreux tissus, l'activité de la testostérone semble dépendre de sa réduction en DHT, qui se lie aux protéines du récepteur du cytosol.

Le complexe récepteur-stéroïde est transporté dans le noyau où il déclenche une transcription et des changements cellulaires liés à l'action des androgènes. Dans les organes de la reproduction, la DHT est métabolisée en 3-α, 3-β androstanédiol.

Lors d'un traitement par Omnadren 250 , les concentrations de DHT augmentent parallèlement aux concentrations de testostérone. Après 24 heures de traitement, les concentrations sériques moyennes de DHT se situent dans les valeurs physiologiques. A l'état d'équilibre, le rapport moyen T/DHT reste proche du rapport physiologique de 10.

Elimination

Environ 90 % d'une dose de testostérone administrée par voie intramusculaire sont excrétés dans les urines sous forme de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués de la testostérone et de ses métabolites. Environ 6 % de la dose sont excrétés dans les selles, principalement sous forme non conjuguée. L'inactivation de la testostérone se produit principalement dans le foie.

Au cours des essais cliniques réalisés avec différents dosages de Omnadren 250 , 47,9 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable susceptible d'être lié au traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont des réactions au site d'application, souvent en début de traitement, survenant chez approximativement 23 % des patients.

A la posologie recommandée de 2 dispositifs de Omnadren 250 2,4 mg/24 h toutes les 48 heures, les effets indésirables possiblement liés au traitement observés sur un total de 253 patients traités au maximum pendant un an sont décrits dans le tableau ci-dessous:

Effets indésirables cutanés:

Des réactions transitoires d'irritation aux sites d'application (érythème et prurit) sont décrites par la majorité des patients à un moment donné du traitement. Sur l'ensemble des études menées, 9,1 % des patients ont interrompu leur traitement du fait des réactions au site d'application.

Sur une étude menée au long terme, les effets les plus sévères de type éruption avec vésicules, œdème et/ou papules apparaissent en début de traitement (dans les 6 premières semaines).

De très rares cas d'eczéma de contact ont été également observés au cours des essais cliniques réalisés avec Omnadren 250 .

Les effets indésirables suivants ont été décrits dans la littérature avec des préparations contenant de la testostérone:

*Les données relatives au risque de cancer de la prostate associé à un traitement par la testostérone ne permettent pas de conclure à une relation de causalité

Carcinome mammaire ou cancer de la prostate suspecté ou confirmé,

Hypersensibilité connue à la testostérone ou à tout autre constituant du dispositif transdermique,

Présence ou antécédent de tumeur hépatique.

Grossesse - Allaitement

Omnadren 250 est indiqué uniquement chez l'homme.

Il n'est pas indiqué chez la femme. La testostérone peut entraîner des effets virilisants chez le fœtus femelle. La testostérone ne doit pas être administrée à la femme enceinte ou allaitant.

Un seul cas de surdosage aigu en testostérone, consécutif à une injection, a été rapporté dans la littérature. Il s'agissait d'un cas d'accident cérébrovasculaire chez un patient présentant une concentration plasmatique en testostérone élevée, de 114 ng/ml (395 nmol/l). Il est improbable que le traitement par voie transdermique puisse entraîner de telles concentrations plasmatiques en testostérone.

En cas de surdosage, aucune mesure autre que l'arrêt du traitement ou une réduction de la dose n'est nécessaire.

Précaution d'emploi

+ Anticoagulants oraux: variation de l'effet anticoagulant par modification de la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation avec tendance à l'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral.

Un contrôle plus fréquent de l'INR et une adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par Omnadren 250 et 8 jours après son arrêt sont recommandés.

+ L'administration concomittante de testostérone et d'ACTH ou de corticostéroides peut majorer la survenue d'œdèmes; aussi ces médicaments devront être administrés avec prudence, en particulier chez les patients souffrant d'une pathologie cardiaque, rénale ou hépatique.

+ Conséquences sur les analyses biologiques: les androgènes peuvent diminuer les concentrations de globuline fixant la thyroxine (TBG), entraînant une diminution des concentrations sériques de T4 totale et une augmentation du captage sur résine de la T3 et de la T4. Les concentrations en hormones thyroïdiennes libres restent néanmoins inchangées et aucun signe clinique en faveur d'un dysfonctionnement thyroïdien n'a été observé.