Résumé des caractéristiques du médicament - Roliten

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale.

La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques présentant une plus grande sélectivité pour la vessie que pour les glandes salivaires, in vivo. Un des métabolites de la toltérodine (le dérivé 5-hydroxyméthylé) présente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façon significative à l'effet thérapeutique .

L'effet du traitement peut être attendu dans les 4 semaines.

Effet du traitement avec 2 mg de toltérodine deux fois par jour après 4 et 12 semaines, respectivement, par rapport au placebo (données cumulées).Modification absolue et en pourcentage par rapport à la valeur initiale.

n.s. = non significatif ; * = p < 0,05 ; ** = p < 0,01 ; *** = p < 0,001

L'effet de la toltérodine a été évalué chez des patients ayant subi un examen urodynamique à l'entrée dans l'étude et qui, selon le résultat urodynamique, ont été répartis dans un groupe urodynamique positif (impériosité motrice) ou urodynamique négatif (impériosité sensitive).

Au sein de chaque groupe, les patients ont été randomisés pour recevoir la toltérodine ou un placebo. L'étude n'a pas pu fournir de preuve convaincante que la toltérodine avait des effets supérieurs au placebo chez les patients atteints d'impériosité sensitive.

Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT ont été étudiés sur des ECG obtenus auprès de plus de 600 patients traités, y compris des patients âgés et des patients souffrant d'une pathologie cardiovasculaire préexistante. Les modifications des intervalles QT entre le groupe recevant le placebo et le groupe recevant le traitement n'ont pas été significativement différentes.

L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a fait l'objet d'une étude supplémentaire chez 48 volontaires sains hommes et femmes âgés de 18 à 55 ans. Les sujets ont reçu 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour de toltérodine à libération immédiate. Au pic de concentration de la toltérodine (1 heure), les résultats (corrigés par la méthode de Fridericia) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de toltérodine de 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour, respectivement, et de 19,3 ms pour la moxifloxacine (400 mg) utilisée comme témoin interne actif.

Un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique a permis d'évaluer que les allongements de l'intervalle QTc observés chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg deux fois par jour étaient comparables à ceux observés chez les métaboliseurs rapides recevant 4 mg deux fois par jour. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, indépendamment de son profil métabolique, n'a dépassé 500 ms pour l'intervalle QTcF absolu ou 60 ms par rapport à l'état initial, ces valeurs étant considérées comme des seuils d'intérêt particulier.La dose de 4 mg deux fois par jour correspond à un pic d'exposition (Cmax) de trois fois celui obtenu avec la dose thérapeutique la plus élevée des gélules de toltérodine à libération prolongée.

Population pédiatrique

L'efficacité chez l'enfant n'a pas été établie. Deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle ont été réalisées sur 12 semaines en utilisant des gélules à libération prolongée de toltérodine. Un total de 710 enfants (486 sous toltérodine et 224 sous placebo) âgés de 5 à 10 ans souffrant de pollakiurie et d'incontinence urinaire par impériosité ont été étudiés. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes dans aucune des études en ce qui concerne le changement par rapport à la valeur initiale du nombre total d'épisodes d'incontinence par semaine.

Caractéristiques pharmacocinétiques propres à cette formulation :

La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et son métabolite 5-hydroxyméthylé atteignent des concentrations sériques maximales 1 à 3 heures après l'administration de la dose. La demi-vie de la toltérodine administrée en comprimé est de 2 à 3 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6). Les concentrations à l'équilibre sont atteintes en 2 jours après l'administration des comprimés.L'alimentation n'a d'effet ni sur l'exposition à la toltérodine libre ni sur celle de son métabolite 5-hydroxyméthylé actif chez les métaboliseurs rapides, bien que les taux de toltérodine augmentent avec la prise de nourriture. De même, des modifications cliniquement significatives ne sont pas attendues chez les métaboliseurs lents.

Absorption

Après administration orale, la toltérodine est métabolisée par le CYP2D6 lors du premier passage hépatique, conduisant ainsi à la formation du dérivé 5-hydroxyméthylé, un métabolite majeur pharmacologiquement équipotent

La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17 % chez les métaboliseurs rapides (la majorité des patients), et de 65 % chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6).

Distribution

La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions libres sont de 3,7 % et 36 %, respectivement. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 l.

Élimination

La toltérodine est fortement métabolisée par le foie après une administration par voie orale. La principale voie métabolique fait intervenir l'enzyme polymorphe CYP2D6 et conduit à la formation du métabolite 5-hydroxyméthylé.L'étape suivante conduit à la formation des métabolites acide 5-carboxylique et acide 5-carboxylique N-désalkylé, qui représentent respectivement 51 % et 29 % des métabolites retrouvés dans les urines.Une partie (environ 7 %) de la population est déficiente en activité de CYP2D6. La voie métabolique identifiée pour ces patients (métaboliseurs lents) est une désalkylation via le CYP3A4 conduisant à la toltérodine N-désalkylée, métabolite qui ne contribue pas à l'effet clinique. Les métaboliseurs rapides constituent le reste de la population. La clairance systémique de la toltérodine chez les métaboliseurs rapides est d'environ 30 l/h. Chez les métaboliseurs lents, la diminution de la clairance conduit à des concentrations sériques de toltérodine significativement plus élevées (environ 7 fois) et des concentrations négligeables du métabolite 5-hydroxyméthylé sont observées.

Le métabolite 5-hydroxyméthylé est pharmacologiquement actif et équipotent à la toltérodine. En raison des différences des caractéristiques de liaison aux protéines entre la toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé, l'exposition (ASC) à la toltérodine libre chez les métaboliseurs lents est similaire à l'exposition associant la toltérodine libre et son métabolite 5-hydroxyméthylé chez les patients ayant une activité CYP2D6 et recevant la même posologie. La sécurité d'emploi, la tolérance et la réponse clinique sont similaires indépendamment du phénotype.

L'excrétion de la radioactivité après administration de toltérodine [¹⁴C] est d'environ 77 % dans les urines et 17 % dans les fèces. Moins de 1 % de la dose est retrouvée sous une forme inchangée, et environ 4 % sous la forme du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent respectivement environ 51 % et 29 % de l'excrétion urinaire.

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Populations spécifiques

Insuffisants hépatiques : une exposition environ 2 fois plus élevée à la toltérodine libre et au métabolite 5-hydroxyméthylé est retrouvée chez les sujets atteints d'une cirrhose hépatique .

Insuffisants rénaux : l'exposition moyenne à la toltérodine libre et au métabolite 5-hydroxyméthylé est doublée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de l'insuline DFG ≤ 30 ml/min).Les concentrations plasmatiques des autres métabolites étaient nettement augmentées (jusqu'à 12 fois) chez ces patients. La pertinence clinique de l'augmentation de l'exposition à ces métabolites n'est pas connue.Il n'existe pas de données relatives à l'insuffisance rénale légère à modérée .

Population pédiatrique

L'exposition à la fraction active par mg de dose est similaire chez les adultes et les adolescents. L'exposition moyenne à la fraction active par mg de dose est approximativement deux fois plus élevée chez les enfants entre 5 et 10 ans que chez les adultes .

En raison de son effet pharmacologique, la toltérodine peut entraîner des effets anticholinergiques légers à modérés, tels qu'une sécheresse de la bouche, une dyspepsie et une sécheresse oculaire.

Le tableau ci-dessous présente les données relatives à la toltérodine rapportées dans des essais cliniques et les données issues de la pharmacovigilance.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sécheresse de la bouche, qui est survenue chez 35 % des patients recevant des comprimés pelliculés de toltérodine et chez 10 % des patients recevant le placebo. Des céphalées ont également été rapportées très fréquemment et sont survenues chez 10,1 % des patients recevant les comprimés pelliculés de toltérodine et 7,4 % des patients recevant le placebo.

Des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par exemple confusion, désorientation, délire) ont été rapportés après l'instauration d'un traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.

_{Population pédiatrique :}

Au cours de deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, conduites sur 12 semaines et ayant inclus 710 patients pédiatriques au total, la proportion de patients présentant des infections des voies urinaires, une diarrhée et un comportement anormal était plus élevée chez les patients traités par la toltérodine que chez ceux traités par le placebo (infection des voies urinaires : toltérodine 6,8 %, placebo 3,6 % ; diarrhée : toltérodine 3,3 %, placebo 0,9 % ; comportement anormal : toltérodine 1,6 %, placebo 0,4 %) .

La toltérodine est contre-indiquée chez les patients présentant les pathologies suivantes :

rétention urinaire.

glaucome à angle fermé non contrôlé.

myasthénie grave.

hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

rectocolite hémorragique grave.

mégacôlon toxique.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'espèce humaine n'est pas connu.

Par conséquent, la toltérodine est déconseillée pendant la grossesse.

Aucune donnée relative au passage de la toltérodine dans le lait maternel n'est disponible. L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.

La plus forte dose de L-tartrate de toltérodine administrée en prise unique à des volontaires était de 12,8 mg. Les effets indésirables les plus sévères observés ont été des troubles de l'accommodation et des difficultés mictionnelles.

En cas de surdosage de toltérodine, faire un lavage gastrique et administrer du charbon activé.

Traiter les symptômes comme suit :

Effets anticholinergiques centraux sévères (par ex. hallucinations, excitation sévère) : traiter par physostigmine.

Convulsions ou excitation prononcée : traiter par benzodiazépines.

Insuffisance respiratoire : mettre en place une respiration artificielle.

Tachycardie : traiter par bêta-bloquants.

Rétention urinaire : traiter par cathétérisme.

Mydriase : traiter avec un collyre de pilocarpine, et/ou placer le patient dans une pièce sombre.

Un allongement de l'intervalle QT a été observé à une dose quotidienne totale de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (deux fois la dose quotidienne recommandée de la formulation à libération immédiate et l'équivalent de trois fois le pic d'exposition obtenu avec la formulation de gélule à libération prolongée) administrée pendant quatre jours. En cas de surdosage de toltérodine, des mesures de suivi standard pour la prise en charge d'un allongement de l'intervalle QT doivent être prises.

Un traitement concomitant avec d'autres médicaments qui possèdent des propriétés anti-muscariniques peut entraîner un effet thérapeutique et des effets indésirables plus prononcés. A l'inverse, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être réduit par l'administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques de type muscarinique.

L'effet des prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peut être diminué par la toltérodine.

Un traitement concomitant par la fluoxétine (puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative en raison d'une équivalence d'activité entre la toltérodine et son métabolite CYP2D6 dépendant, la 5-hydroxyméthyl toltérodine.

Les études d'interaction médicamenteuse n'ont révélé aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).

Une étude clinique a montré que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique de CYP2D6, 2C19, 3A4 ou 1A2. En conséquence, lors d'une administration concomitante avec la toltérodine, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes n'est pas attendue.